胰腺癌新辅助治疗的研究现状

张文静 刘金爽 王丹 黎清炜 综述 李志伟 审校

胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤，近年来胰腺癌的发病率逐渐上升，预计在未来10年胰腺癌将成为发达国家癌症死亡的第二大原因。由于诊断时分期较晚，治疗选择有限，胰腺癌的预后极差[1]。手术切除是根治的唯一方法，但仅20%的患者有手术的机会，即使这部分患者进行了根治性的手术治疗，术后复发转移的几率仍然很高，中位生存时间仅有2年[2-4]。转移性的胰腺癌其生存更差，中位生存时间不足1年，据美国癌症学会2019年的统计数据显示，目前胰腺癌的5年累积生存率不足9%[5]。

近几十年来，虽然胰腺癌的外科治疗和辅助治疗都取得了一些的进步，但总体生存率未得到明显的改善。胰腺癌的预后与多种因素相关，而是否进行了根治性切除(R0切除)是其中重要的影响因素之一。新辅助治疗可以通过缩小原发病灶，提高手术R0切除率，延长患者生存时间，改善患者生活质量[1，6]。但目前胰腺癌的新辅助治疗还没有标准化的治疗方案，本文主要探讨胰腺癌新辅助治疗的研究现状。

1 可切除胰腺癌的新辅助治疗

1.1 新辅助化疗

新辅助化疗是指在实施局部治疗方法(如手术或放疗)前所做的全身化疗，目的是使肿瘤缩小、及早杀灭看不见的转移肿瘤细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。当前胰腺癌新辅助治疗方案主要以吉西他滨为主，现已有研究证实吉西他滨联合用药效果优于吉西他滨单药。日本的一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验(Prep-02/JSAP05)[7]将前期手术治疗与新辅助治疗(吉西他滨加替吉奥，GS方案)相比较。每组有180名患者，主要终点是Ⅲ期临床试验的总生存期(Overall survival，OS)和Ⅱ期临床试验的切除率。此项研究结果显示，新辅助治疗明显优于辅助治疗，中位OS为36.72个月vs.26.65个月，切除率93%vs.82%(HR=0.72，95%CI：0.55～0.94，P=0.015)[7-8]。基于此项研究结果，GS方案在日本已经成为新辅助治疗的标准方案[9]。

1.2 立体定向放射治疗(Stereotactic body radiotherapy，SBRT)

SBRT又称立体定向全身放射治疗，是一种高度精确的适形放射治疗技术[10]，与常规放射治疗相比，SBRT的优势为在较短的时间内(1～5天)提供潜在的较高生物有效剂量的放射治疗，并且其局部控制率高，对周围组织损伤小，毒性可接受。然而，在以往的研究中，新辅助治疗仅采用常规放射治疗[11-12]。

有学者对45例胰腺癌患者诱导化疗后行SBRT，结果显示R0切除率达93%，淋巴结阴性患者为20例，且未观察到与SBRT相关的3级或更高的毒性反应。此研究提示SBRT在胰腺癌新辅助治疗中具有重要作用[6]。为了进一步研究SBRT在胰腺癌新辅助治疗中的作用，2020年，Xiang等[11]进行一项回顾性队列研究，入组了2010—2015年可切除胰腺癌(T1-3、N0-1、M0)患者，其中1355例患者仅行术前化疗，552例患者行常规分割放射治疗术前化疗，175例患者行SBRT术前化疗。SBRT术前化疗与单纯化疗相比，中位OS为30个月vs.21个月(HR=0.65，95%CI：0.47～0.90，P=0.01)，SBRT与常规分割放射治疗相比，中位OS为29个月vs.16个月(HR=0.53，95%CI：0.37～0.76，P=0.001)。此外，SBRT可能增加病理完全缓解率和边缘阴性切除率。此研究可以看出SBRT新辅助化疗与良好的生存和病理结果相关[11]。

1.3 新辅助放化疗

近年来，新辅助放化疗被提出作为一种新的早期全身治疗策略，以增加R0切除率和控制全身微转移[13]。研究者们为证明新辅助放化疗是可行的，对61例接受全剂量吉西他滨(1 000 mg/m2)联合放疗(50 Gy或54 Gy)的胰腺癌(可切除)患者与未接受术前治疗的患者进行比较研究，结果显示R0切除率为92%且毒性可以接受，胰瘘发生率低，但对术后营养状况及辅助化疗效果有一定的不良影响，应注意动脉并发症的可能性[14]。基于此研究结果，又有研究者对25例可切除的胰腺癌患者进行了吉西他滨、厄洛替尼联合放化疗，结果显示切除率为76%，其中R0切除率为63.1%。中位OS和无病生存期(DFS)分别为23.8个月(95%CI：11.4～6.2)和12.8个月(95%CI：8.6～17.1)，切除患者中淋巴结阴性的患者为63.1%，中位OS较长(65.5个月vs.15.2个月，P=0.009)[15]。从上述研究中可以看到新辅助放化疗是可行的，毒性可接受并且对可切除胰腺癌具有良好的肿瘤学效果。

2018年英国国家卫生与临床优化研究所指南不建议在临床实验之外对可切除胰腺癌的患者进行新辅助治疗[16]，因为有研究结果显示新辅助治疗不能使患者受益。有学者对11项研究(9 773例可切除胰腺癌患者)进行Meta分析，发现虽然新辅助治疗可能增加R0切除率和淋巴结阴性率，但未观察到总生存受益[17]。2020年美国临床肿瘤协会(ASCO)的SWOG S1505研究也显示出了阴性结果，此试验研究围术期应用mFOLFIRINOX或吉西他滨/白蛋白紫杉醇(Gem/nabP)方案化疗对患者预后的影响，主要研究终点为2年生存率。结果显示，mFOLFIRINOX组的2年生存率为41.6%(中位OS为22.4个月)，Gem/nabP组为48.8%(中位OS为23.6个月)。两组的2年生存率均未高于40%的先验阈值(分别为P=0.42和P=0.12)。mFOLFIRINOX组的中位DFS为10.9个月，Gem/nabP组为14.2个月，无统计学差异(P=0.87)。所以围手术期化疗mFOLFIRINOX或Gem/nabP治疗未能改善可切除的胰腺导管腺癌患者生存。但是此Ⅱ期临床试验研究也存在一定的局限性，未能设计直接手术组患者作为对照。

2017年美国国立综合癌症网络(NCCN)指南只建议具有高危因素的可切除的胰腺癌患者进行新辅助治疗，目前来说，对于可切除的胰腺癌新辅助治疗的问题仍未解决，还是需要进行分层及开展大样本量的随机对照研究，以客观评价其治疗效果。

2 临界可切除胰腺癌(Borderline resectable pancreatic cancer，BRPC)的新辅助治疗

2.1 新辅助化疗

有研究证实，新辅助治疗与BRPC患者淋巴结比率降低相关，选择接受新辅助治疗的BRPC患者生存率提高，复发时间延长[18]。基于此理论，研究者进行Ⅱ期临床试验研究发现，吉西他滨联合替吉奥、亚叶酸钙(GSL)方案，可使病人的R0切除率达到76.5%[2]。2020年ASCO的Abstract 4505研究显示出很好的结果，纳入符合NCCN标准的90例BRPC患者，其中88例进行随机分配，分别予以直接手术(32例)或在术前接受2周期GEMCAP(20例)或4周期FOLFIRINOX(20例)或50.4 Gy放疗联合卡培他滨同步化疗(16例)，直接手术组患者与新辅助组R0切除率分别为15%和23%(P=0.721)；两组1年生存率分别为40%和77%(P<0.001)，可以看出新辅助组受益明显。

2.2 调强放疗(Intensity-modulated radiotherapy，IMRT)

IMRT是三维适形放疗的一种较先进的低胃肠道毒性的放射治疗方法，其可针对靶区三维形状和具体解剖关系对射束强度进行调节，从而在保证放疗效果的同时，尽可能的降低放疗对正常组织的损伤[19-20]。一项Ⅱ期临床试验研究[19]对27例BRPC患者进行了新辅助放化疗(50.4 Gy的IMRT联合吉西他滨、替吉奥)，研究结果显示，仅有1例患者(3.5%)出现3级以上胃肠道不良事件，19例(70.3%)患者获得手术机会，R0切除率达到94.7%，仅1例患者出现局部复发(7.7%)。中位OS为22.4个月(术后病人中位OS为22.9个月，未手术患者中位OS为9.3个月)，1年生存率为81.3%。可以看出吉西他滨联合替吉奥联合IMRT治疗BRPC是可行的。IMRT可作为一种标准的放射治疗方法，可以考虑将其与更强效的化疗方案相结合(如FOLFORINOX)，为临床提供更有效的治疗[19]。

2.3 新辅助放化疗

NCCN指南2.2018版推荐新辅助放化疗治疗BRPC[13]。但新辅助放化疗应用于可切除胰腺癌或BRPC在临床应用中存在争议[21]。Jang等[22]进行的Ⅱ/Ⅲ期多中心随机对照试验，将52例BRPC患者随机分为吉西他滨为主的新辅助放化疗(吉西他滨400 mg/m2、54 Gy外照射)然后进行手术或前期手术后进行放化疗，结果发现新辅助放化疗组无论在2年生存率(40.7%vs.26.1%)、中位生存期(21个月vs.12个月)和R0切除率(51.8%vs.26.1%)都优于前期手术组。可以看出与前期手术相比，新辅助放化疗对BRPC患者的肿瘤治疗效果明显[22]。还有个案报道出更好的结果，2例BRPC患者接受新辅助化疗后(吉西他滨/顺铂)，然后进行放化疗，病例1患者行手术后病理学显示完全无缘切除，病例2手术后，有病理性完全缓解且没有残留肿瘤的迹象，研究结果看起来很有希望，但需要更大规模的临床试验来进行评估[23]。

3 局部进展期胰腺癌(Locally advanced pancreatic cancer，LAPC)的新辅助治疗

3.1 新辅助放化疗

目前在LAPC中，新辅助放化疗使用率很低[24]。Vidri等[21]进行了回顾性研究，共纳入2 703例LAPC患者。研究结果表明，在新辅助化疗中增加放疗与提高抗肿瘤效果(降低分期、完全病理缓解)、R0切除率相关。按此项研究结果来看，应考虑将放射治疗作为新辅助多模式方案的一部分，用于LAPC患者的治疗[21]。Murphy等[20]进行的Ⅱ期临床试验研究，对49例局部晚期不可切除胰腺癌进行了新辅助化疗联合放化疗(FOLFIRINOX+氯沙坦+58.8 Gy/50.4 Gy的放疗联合氟尿嘧啶/卡培他滨)。研究结果显示，R0切除率为61%，总体及接受切除患者的中位无进展生存期(PFS)及中位OS分别为17.5个月vs.21.3个月，31.4个月vs.33个月[20]。Passardi等[24]进行的Ⅱ期临床试验研究，对42例LAPC患者行新辅助放化疗(GEMOX联合螺旋断层放疗)，研究结果显示，总切除率为25%，R0切除率为12.5%，中位PFS和OS分别为9.3个月和15.8个月，放疗耐受性良好[24]。从上述研究可以看出新辅助放化疗可以提高R0切除率，且在提高R0切除率方面，三药联合方案强于两药联合。

3.2.靶向联合放化疗

Pipas等[25]研究了西妥昔单抗联合吉西他滨及IMRT对LAPC的客观反应率，共33例患者可评估疗效，1例患者达到完全缓解，10例患者达到部分缓解，20例患者疾病稳定，25例患者获得手术机会，其中切缘阴性率达92%，可切除患者的中位OS达24.3个月。此研究证实了西妥昔单抗/吉西他滨/IMRT新辅助治疗胰腺癌是一种安全有效的方法，边缘阴性切除率高，并且对一些局部晚期肿瘤可以降低病理分期，达到R0切除，并延长生存时间，还可能达到病理性完全缓解[25]。

3.3 其他

除了传统的放疗及化疗，还有很多新兴的技术，不可逆电穿孔是近年来应用于胰腺癌的一种非热消融技术。有研究证实，在局部控制LAPC的过程中，不可逆电穿孔加化疗是安全、可行和有效的，对可切除的病变有可能起到降期作用[26]。

4 小结与展望

目前胰腺癌的新辅助治疗还存在一些问题，首先，适用范围有一定的争议，ASCO指南建议只要存在手术切除的可能性，患者就可以在手术前接受新辅助治疗，NCCN指南建议具有高危因素的可切除的胰腺癌患者进行新辅助治疗[27]。其次，国际上还没有标准化的新辅助治疗方案，FOLFIRINOX与吉西他滨联合白蛋白紫杉醇谁能更使患者受益，现如今还没有头对头的对照研究报道。最后，虽然不同的新辅助治疗方法取得了令人欣喜的结果，但总体生存率还未得到明显的改善。所以胰腺癌的新辅助治疗应继续开展大规模的临床试验，来验证各种治疗方案的作用及效果。尽管目前来说还没有实质的证据证实靶向及免疫治疗在新辅助治疗中可以使患者获益，但随着精准治疗的发展以及对肿瘤微环境的不断深入了解，相信未来靶向联合免疫治疗、化疗联合靶向、放化疗联合靶向或免疫治疗等联合治疗模式有望在新辅助治疗中取得更好的治疗效果。