藤梨根抗肿瘤药效物质和药理活性研究进展

孟鑫 鲁金月 张爱琳 综述 何录文 审校

中药藤梨根，又名阳桃根，是猕猴桃科猕猴桃属的中华猕猴桃或软枣猕猴桃的干燥根。藤梨根气微性寒，味苦涩；功用清热利湿、活血散瘀、祛风通络、解毒消肿；临床上常用于治疗肝炎、血痢、热淋、湿热黄疸、痈疖肿毒、跌打损伤、风湿性关节炎以及消化道恶性肿瘤等疾病[1]。药理研究证实，藤梨根在抗肿瘤方面表现出了很高的药用价值，疗效确切，现已逐渐应用于治疗癌症的临床实践中。

本文对中药藤梨根抗肿瘤药效物质和药理作用研究进行了综述，以推动其在肿瘤治疗等相关临床医药领域的深入开发与应用。

1 抗肿瘤药效物质

藤梨根作为中医诊疗肿瘤的常用药物，具有显著的抗肿瘤活性。近年来随着学者对藤梨根药效物质基础研究的不断深入，现已从藤梨根粗提物中分离得到三萜类(38个)、黄酮类(17个)、苯丙素类(10个)、生物碱类(6个)、蒽醌类(6个)以及甾体类(5个)[2-3]。三萜类是藤梨根含量最高的一类组分，乙酸乙酯提取物中总三萜含量可达45%[4]。从藤梨根中分离出的三萜类对体外肺癌A549、宫颈癌HeLa、肝癌HepG2等多种肿瘤细胞系均表现出了较高的毒性作用[5]，初步确定三萜类化合物是藤梨根的主要抗肿瘤活性成分。藤梨根中蒽醌类化合物对白血病细胞JARKET、RAJI、L1210、K562有一定的抑制活性，抑制率与提取物浓度呈正相关[6]。藤梨根多糖能抑制人胃癌SGC-7901细胞生长，同时表现了明显的促凋亡效应，且具有良好的抗氧化和免疫调节活性[7]。藤梨根总黄酮苷可减轻肉瘤S180、肝癌H22模型小鼠体内瘤重，同时不影响肿瘤坏死因子的释放[8]。其中所含的熊果酸和2β，3β，23-二羟基-urs-12-ene-28-油酸(TUA)可显著抑制肺癌NCI-H460细胞体外增殖并促进凋亡[9]。酚酸类成分planchols A、B和科罗索酸对肝癌细胞亦有较好的抗肿瘤活性[10-11]。

2 抗肿瘤药理作用

2.1 胃癌

胃癌作为消化系统最常见的一种恶性肿瘤，诱因复杂，发病率高，现多以手术结合化疗、放疗为主，但效果均不理想。寻求一种高效安全的胃癌治疗手段已然成为目前研究的热点。相关研究显示，采用藤梨根汤治疗胃癌有效率远高于替吉奥胶囊，且能够改善患者预后。含有藤梨根的中药制剂胃康颗粒(潞党参15 g、法半夏10 g、莪术10 g、生白术10 g、藤梨根15 g、红景天10 g)可显著减少肿瘤体积约50%，联合化疗可明显改善胃癌晚期患者临床症状，减轻恶心、呕吐、食欲不振及骨髓抑制等不良反应[12]。综上可见，中药藤梨根不仅可避免单纯西药治疗时间窗狭窄、化疗毒副反应多等问题，又能有效抑制肿瘤进展，兼顾增强机体免疫，提高患者生活质量。

近年来研究发现，藤梨根多组分可作用于多个靶点，协同发挥作用，从而干预胃癌发生发展的多个环节。藤梨根提取物能显著抑制胃癌细胞增殖，同时诱导其凋亡，且该作用通常在一定剂量和时间范围内呈现依赖性。对此学者提出了几种可能的作用机制，如阻滞细胞周期在G0/G1段，从而抑制胃癌MKN-45细胞增殖[13]；激活Bax、Bcl-2、p53、p-p38等蛋白的表达，促进胃癌SGC-7901细胞凋亡[14]；调节间充质表型抑制防止胃癌HGC-27细胞迁移；下调MMP-2、MMP-9、SDF-1的表达降低胃癌细胞的侵袭、转移能力，减轻原位肿瘤体积、瘤重等；也能调控miR-630的高表达发挥抑癌基因的作用，进而干预肿瘤发生发展的多个环节[15-16]。另有学者进一步从藤梨根粗提物中分离纯化出总三萜化合物(KRTC)并考察其药理活性，结果表明KRTC确能降低胃癌BGC-823细胞的侵袭、抑制肿瘤的生长转移，可能通过下调Snail、N-Cadherin的表达来实现。藤梨根抗胃癌的有效部位及其与治疗靶点间的信号通路和具体分子机制有待进一步验证研究[17]。

2.2 结肠癌

结肠癌属于消化道常见恶性肿瘤，早期检出率低，容易发生多脏器转移。现代药理学研究涵盖细胞、组织、器官三个层面。人大肠癌LoVo细胞经藤梨根提取物处理后生长明显减慢，可见凋亡样改变，机制可能为下调Bcl-2及Bcl-2/Bax，活化Bax、Caspase-3表达或促进线粒体凋亡等[18]。藤梨根水提取物作用于人结肠癌RKO细胞可诱导其失巢凋亡，同时激活Caspase-3表达、提高细胞内活性氧水平[19-20]。藤梨根乙醇提取物能抑制体外结肠癌SW480细胞的迁移和侵袭，显著下调CCR7功能性表达从而诱导细胞凋亡，呈浓度依赖性[21-22]。藤梨根提取物组对肠部肿瘤的抑瘤率较对照组显著升高，且与剂量呈正相关，机制可能与增强Bax、Caspase-3表达，抑制Bcl-2表达密切相关，且经复方藤梨根制剂处理过的小鼠结肠癌模型各脏器未见明显肿瘤转移和癌前病变。基于上述研究结果，可见藤梨根确有延缓肠癌细胞生长、诱导肠癌细胞凋亡、抑制肿瘤生物活性以及减少肿瘤复发转移的药理作用；但具体到肿瘤发生发展的某个过程是何种活性成分发挥作用及分子机制尚不明确，值得深入研究。

目前结肠癌的治疗措施多以手术结合放化疗为主，但该法毒副反应强，对人体伤害大。复方藤梨根制剂联合XELIRI治疗结肠癌晚期肝转移方案，疗效肯定且兼顾改善机体免疫。另有藤梨根煎剂联合MFOLFOX6方案治疗晚期大肠癌也取得了较好的临床疗效[23]。体现出藤梨根在辅助抗肠癌方面具备减毒增效的独到优势，契合中医“祛邪扶正，补益冲任”之旨，其潜在的药用价值有待在临床上开展大样本、多中心的随机对照试验加以验证。

2.3 食管癌

藤梨根提取物对体外培养的食管癌细胞有良好的抑制作用，尽管不同提取物的抑制效果存在一定差异，但均表现为抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡，在一定剂量和时间范围内表现量效关系。藤梨根可通过下调Survivin蛋白和mRNA表达诱导食管癌Eca-109细胞凋亡，从而抑制食管癌EC109细胞裸鼠移植瘤的生长，进一步实验表明藤梨根诱导Eca-109细胞凋亡与激活Caspase-3、Caspase-9以及下调Bcl-2表达水平密切相关[24-25]。藤梨根提取物也可在实验浓度范围内提高miR-451的表达，对食管鳞癌EC9706细胞有毒性作用[26-28]。藤梨根还能协同奥沙利铂明显抑制食管癌EC9706细胞的增殖，机制可能与降低Bcl-2和Survivin的表达水平密切相关[29]。另有文献发现[30-32]，藤梨根作用于食管癌EC9706/CDDP细胞可干预miR-21的表达从而降低对顺铂的耐药，提示miR-21可能是实现逆转耐药的分子基础。

2.4 肝癌

藤梨根提取物能有效抑制肝癌细胞增殖，降低肝癌细胞的迁移、侵袭活性，并诱导肝癌细胞凋亡。现已普遍认可的藤梨根抗肝癌的作用机制有调控LAMB3基因表达阻滞S期细胞周期，介导PCSK9信号通路减少胆固醇代谢，阻断上皮-间质转化及下调DLX2、TARBP2、JNK、AKT表达抑制肝癌细胞生物活性[33-36]。此外也有学者经一系列药理实验提出了其他可能的抗肝癌机制：一是可能使肝癌Bel-7402细胞阻滞在G1/M期，导致DNA损伤产生放疗增敏作用[37]；二是可能阻碍NF-κB蛋白信号通路来改变肝癌HepG2细胞的生物活性；三是可能抑制新生血管生成发挥抗肝癌作用；四是可能与上调miR-34-5p表达水平有关[38]，均有待深入探讨。

2.5 肺癌

肺癌目前已成为我国第一大高发癌症，给人类健康和生命安全造成极大威胁。藤梨根多种提取物对肺癌细胞有显著的生长抑制和促凋亡作用，呈剂量和时间依赖性。其机制可能是降低p-Akt/Akt、Bcl-2蛋白的表达；或下调EGFR及Survivin表达；也可能与NF-κB等抑癌基因有关[39-40]，且该种抑制活性常取决于细胞的遗传背景和表型。视黄酸受体(RARB)表达缺失的低敏性肺癌细胞对藤梨根的治疗无反应，表明藤梨根提取物可能依赖RARB发挥抑癌活性[41]。OASL基因能够感知并调节藤梨根对肺癌细胞的敏感性，并可能通过介导PI3K信号通路实现细胞的增殖抑制[42]。HSPA6基因也被确认是增加细胞对藤梨根提取物敏感性的关键因素，但确切机制还有待于进一步研究[43]。

2.6 女性生殖系统肿瘤

女性高发的恶性肿瘤主要有乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌等，近年来发病率持续上升并趋于年轻化态势，严重威胁女性生命健康。经藤梨根正丁醇提取物处理过的宫颈癌HeLa细胞生长减慢，凋亡现象明显，作用机制可能与下调Bcl-2、Cox-2、Pcna基因表达、促进Bax基因表达、激活Caspase-3 mRNA有关[44]。藤梨瞿芪方能诱导卵巢癌SKOV-3细胞凋亡，可能通过下调PDCD4基因表达、上调CytC、Caspase-3、Caspase-9蛋白表达、激活线粒体途径等实现抑瘤活性[45]。另有实验发现[46]，藤梨根提取物可通过抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231分泌的基质金属蛋白酶而表现出较好的抗肿瘤转移活性。因此，藤梨根对三者皆有一定的抑制作用，但目前大都集中在体外实验活性研究，希望未来开展更加细致的体内药理研究及多通路的临床试验研究。

3 小结与展望

藤梨根有广泛的抗肿瘤作用，在治疗胃癌、肠癌、食管癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤取得确切效果，能够有效地抑制癌细胞生长，诱导癌细胞凋亡，降低肿瘤转移，可通过多种机制协同发挥积极作用。藤梨根为恶性肿瘤的治疗和预后提供一个低毒高效、相对安全的干预措施，具有广阔的临床应用前景。但目前的研究仍存在较大的局限：(1)对藤梨根活性的研究大多使用粗提取物，而就某类或某种活性成分在抑瘤方面的关键作用尚未开展针对性研究；(2)藤梨根及复方制剂的临床研究尽管取得了一定成效，但由于样本量较小，影响疗效的不确定因素较多，且复方缺乏具体的应用标准，目前难以实现大范围的推广。因此在藤梨根抗肿瘤研究方面，需要不断发现其抗肿瘤的药效物质及应用范围，深入探讨其多组分、多靶点间的作用机制，并在此基础上加强临床验证，为藤梨根的进一步开发与利用提供理论依据。