肿瘤预防与筛查原则的哲学思考*

康志杰 闫金松

如果不研究矛盾的特殊性，就无从确定一事物不同于他事物的特殊的本质，就无从发现事物运动发展的特殊的原因或特殊的根据，也就无从辨别事物，无从区分科学研究的领域。

肿瘤早期筛查的策略需要对其矛盾特殊性进行研究思考。随着人们对肿瘤研究的不断深入，人们对肿瘤发病机制的认知也不断革新，肿瘤的发生不仅是细胞内各因素矛盾的特殊体现，也是由细胞组成的人体与外部环境矛盾的特殊体现。肿瘤筛查策略的制定需要尽可能地对某一肿瘤在某种外部环境中进行精准检测，减少以偏概全的大规模盲目筛查，以求每一个体获益。

1 传统筛查预防肿瘤发生所面临的问题

在过去的几十年里，晚期癌症患者，特别是已经有远处转移的患者，生存率提升并不明显，而同一种疾病如果能够早期诊断则预后相对较好[1-2]。大多数癌症死亡率在20世纪持续上升，而有四种癌症(肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌)的死亡率快速下降，其中下降最为显著的是肺癌和结直肠癌[3]，这得益于美国针对肿瘤预防提出的早期筛查策略。一方面，主要通过改变社会规范、宣传和引导人们正确的生活习惯等公共卫生政策，减少人群对风险因素暴露；另一方面，针对高危险因素暴露人群进行早期筛查。有关控烟的政策及措施的提出，如广告宣传吸烟的危害、提高消费税率等，成功控制了吸烟的人群数量，随之因吸烟而罹患肺癌的死亡人数也以每年2.7%的速度降低。美国癌症协会建议对55岁～74岁的健康状况较好、在过去15年内有过吸烟史的成人，每年进行CT筛查；同时还建议那些有肺癌其他危险因素的成年人(如慢性阻塞性肺病、弥漫性肺纤维化、肺癌家族史以及有致癌物职业暴露史的人群)进行筛查。美国国民健康协会调查显示，低剂量CT检查对肺癌的检测灵敏度比胸部X线要高，从而使低剂量CT筛查肺癌得到推广[4]。而对前列腺癌的预防，美国专家建议55岁～69岁男性在充分沟通的前提下进行前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)的筛查，这对降低前列腺癌死亡风险和转移风险至关重要[5]。在结直肠癌中，病变局限于肠壁的患者5年生存率为90%，有区域淋巴结转移的仅为68%，如果存在远处转移则仅为10%，其中50岁以上年龄是重点风险人群，通过结肠内镜技术能够发现黏膜及早期的疾病变化，对早期病变的切除有效预防了结直肠癌的发生[6]。对于乳腺癌，专家主要侧重对50岁～69岁的女性进行X线筛查[7]。以上这些肿瘤早期筛查的策略针对性和专业性极强，虽然在一定范围内降低了肿瘤发病率，但这样的筛查存在过度诊断等问题，并没有切实地使个体获益，并且因为高危暴露因素与癌症发生或进展之间存在延迟，即使获得很好的疗效也不能确定是否可以归因于早期预防和筛查[8]。而对癌前病变的筛查，实际上已经可以有极大的可能推断癌症是会发生的，对此进行筛查虽然能减缓癌症进展但对于预防肿瘤发生来说效能极低。下文将介绍目前常见筛查方法的应用情况。

1.1 乳腺癌

乳腺钼靶摄影是乳腺癌筛查中最常用的技术。乳房X线检查的筛查理念是通过在早期可治愈阶段发现乳腺癌来降低乳腺癌死亡率。在广泛实施该方法之前，进行了几项随机对照试验。第一项是1963年～1966年纽约健康保险计划的研究，在40岁～64岁的妇女中对乳房X线检查进行比较研究；另外一项是世界卫生组织对50岁～69岁年龄组妇女进行的研究，结果显示乳房X线检查可使乳腺癌死亡率降低25%[7,9]。然而，对年龄在40岁～49岁的女性，15%的人群死亡率下降并不明显。可见，死亡率下降的幅度是不确定的[10-11]。在过去的20年中，许多西方国家的乳腺癌死亡率已经明显下降，但最近对乳房X线筛查计划效果的研究表明，在广泛开展乳房X线筛查后，死亡率的显著降低并不是由于筛查本身，而是由于与筛查活动相关的临床实践的改善，如改进诊断、治疗，以及提高患者意识等。

1.2 宫颈癌

目前，还没有关于宫颈癌筛查有效性的大规模随机研究。宫颈癌筛查最常用的检查是细胞学检查。根据美国预防服务特别工作组的数据显示，大规模人群的筛查使宫颈癌发病率至少降低了60%，宫颈癌死亡率也降低了20%～60%。大规模筛查通常会导致一些过度诊断，但在宫颈癌筛查中似乎很少有过度诊断，因为细胞学筛查主要是一种癌症的预防检测[12]。

1.3 结直肠癌

结直肠癌筛查技术可分为早期检测试验[如粪便隐血试验(fecal occult blood test,FOBT)]和癌症预防试验(如结肠镜检查)。随机试验的荟萃分析表明，FOBT筛查可使结直肠癌死亡率降低16%，但不能降低其发病率。而且，虽然FOBT筛查是一种廉价、无创的方法，但会导致大量的假阳性结果，需要多次重复[6,13-14]。结肠镜检查是美国和一些欧洲国家的主要筛查方法，并被用作其他结直肠癌筛查方法中筛查到阳性个体后的后续治疗。然而，从来没有在随机试验中研究过结肠镜检查对结直肠癌的发病率和死亡率的影响。因此，用于结肠镜检查对结直肠癌发病率和死亡率的影响目前尚不清楚。此外，欧盟不建议将结肠镜检查作为主要的结直肠癌筛查工具。

1.4 食管癌

食管癌可分为腺癌和鳞状细胞癌两种类型，两者的潜在筛查价值是不同的。虽然在许多西方国家食管鳞状细胞癌的发病率一直在下降，但食管腺癌的发病率却越来越高，这与Barrett食管病发病率上升有关。食管腺癌患者并不是一般大规模筛查的对象，因为大多数国家的发病率较低。然而，对Barrett食管病患者还是需要进行早期癌症检测，尽管还没有随机试验研究这种方法是否有效。最近的证据表明，Barrett食管病患者癌变的风险低于之前的预期。因此，对Barrett患者进行食管癌筛查和监测可能是值得思考的。鳞状细胞癌筛查已经在高发地区，如中国或新加坡的部分地区进行，但即使在这些流行地区，鳞状细胞癌筛查也存在相当大的问题，如筛查试验(内窥镜检查、胶囊内窥镜检查)的成本和可用性问题等，此外，还缺乏关于筛查有效性的随机试验研究[15-16]。

1.5 其他肿瘤

胃癌在西方的发病率已经降低，但其在南美和日本仍然是发病较高的癌症。胃癌筛查的价值一直存在争议。一些高发病率国家制定了人口筛查方案，但缺乏关于其有效性的高质量研究。最近，中国的一项随机试验证实了根除幽门螺杆菌(helicobacter pylori,Hp)在预防胃癌方面的重要作用：在接受Hp治疗的患者中，患胃癌的几率降低了39%[17]。对于前列腺癌PSA筛查已经有两个大规模的随机研究，其中美国PLCO研究的前列腺癌组显示PSA筛查对前列腺癌死亡率没有影响，而另一项欧洲多中心试验显示PSA筛查使前列腺癌死亡率降低了21%。然而，PSA筛查过度诊断是一个重要的问题。一项欧洲试验结果显示，过度诊断率约高达50%，在PLCO试验中为17%～30%[5,18-19]。肝细胞癌患者虽然不是需要大规模筛查的对象，但由于慢性肝病和肝硬化患者转变为肝癌的高风险率，使得对这部分患者的筛查是必要的。美国和欧洲的指南都建议这些患者每6个月进行一次超声检查，以便早期发现肝癌[20]。最近，美国的两个大型随机研究已经完成了对肺癌筛查的相关研究，结果显示：与未筛查相比，每年进行胸片筛查并不能降低肺癌死亡率。全国肺癌筛查试验报告显示，每年对吸烟者或曾经吸烟者进行计算机断层扫描，与每年进行胸片检查相比，肺癌死亡率降低了20%，但遗憾的是，这两种方法都会出现过度诊断的问题[21-22]。

2 精准早期筛查策略是预防肿瘤发生的迫切需要

随着技术的不断发展，人们对疾病的认识也不断深入，尤其是近几年基于基因组、转录组、蛋白组等多组学大数据挖掘及科学实验验证提出的精准医学，为人们对肿瘤的防治提供了新策略。根据每位患者的个体差异来调整疾病的预防和治疗方法，是一种精准医疗模式。在这种模式下，精准医学的检查会深入到最微小的分子和基因组信息上，医疗人员则会根据患者的这些信息对诊疗手段进行适当的调整和改变[23]。其除了对治疗，对于预防干预来说也是一个重大的进步。例如，许多女性因为家族遗传存在罹患乳腺癌或卵巢癌等疾病的可能性，在精准医学的帮助下，我们便可以对个体罹患该疾病的可能性进行筛查，并根据个体的差异采取相应的措施预防疾病的发生。精准早期筛查源于精准的理念，但又不同于精确肿瘤学，因为它关注的是没有被诊断出癌症的个体。

3 精准早期筛查的三个核心要素

首先，基于肿瘤发病机制。随着人们对分子生物学研究的不断深入，癌症发病机制已经从单一基因驱动假说逐步向多因素制衡失调假说转变。对于癌症的筛查不能单考虑一个因素，需要在充分了解与癌症发病机制相关的因素后进行全面评估。例如，在美国，每3年～5年给所有成年妇女做一次巴氏涂片成为标准做法后，宫颈癌的发病率大幅下降，但随着对宫颈癌的研究深入可知高危型人乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV)的宫颈癌病程发展快，对于这些患者的巴氏试验可能是不需要的，而早期精准筛查HPV感染情况是更好的建议[12]。

其次，鉴定表型或风险方面相对同质的个体。个体独特的生物学特征可以用来更好地定义其癌症风险，进而可以应用特定的预防干预措施。如高风险突变携带者，有致癌暴露的个体，以及那些被诊断为癌前病变的个体。此外，还可以考虑行为因素、个体特征、多基因风险评分、居住地等其他因素，以更好地确定风险因素，从而确定应接受特定干预的更同质的个体群体。

最后，最大限度减少与预防策略相关的危害。基于对潜在致癌事件和风险水平的了解，精准早期筛查策略还可以指导干预措施的选择，以最大限度地提高受益和减小危害。例如，参与化学预防药物代谢的遗传基因型可以预测哪些个体更可能受益于该药物和经历较少的毒性。有研究发现，细胞色素P450家族成员2C9(recombinant cytochrome P450 2C9,CYP2C9)、UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferases,UGT)家族成员、前列腺素-内过氧化物合酶1和人前列腺素内过氧化物合酶2的多态性可能与阿司匹林化学预防的不同反应有关[24-25]。再如，降低风险的双侧输卵管卵巢切除术可以显著降低乳腺癌1号基因(breast cancer 1,BRCA1)和乳腺癌2号基因(breast Cancer 2,BRCA2)突变携带者患卵巢癌的风险[26]。

4 精准早期筛查的原则

4.1 量化风险确定筛查人群

根据遗传、癌前病变的存在或暴露情况，哪些个体可被定义为处于危险之中，是需要多方面考虑的。首先，不能机械地理解哪些是致病的高风险因素，因为这些风险因素可能在癌症发生中并没有生物学基础。其次，即使是相同的疾病，由于人群的基因背景不同，准确分群能提高人群对预防性干预措施的反应。最后，与更广泛的人群相比，在高风险暴露人群中实施精准早期筛查可能更具成本效益，并且具有更有利的风险受益比。例如，林奇综合征(Lynch syndrome，LS)是实施精准早期筛查的成功案例。进行精准基因筛查和适当的干预措施(如早期结肠镜检查)与LS死亡率降低相关。公共卫生部门建议对所有结直肠癌患者进行LS突变基因筛查以帮助制定减少额外原发性肿瘤风险的手术策略[27-28]。

4.2 基于分子机制建立危险分层体系

大多数癌症存在异质性，即使发生在同一器官部位的癌症也可能被认为不是单一性质的疾病。同样地，有相同胚系突变的个体也可能有显著不同的癌症风险或治疗反应。我们需要对癌前病变的早期事件和发生在癌前病变状态的生物学事件上着重研究，并建立一个癌前基因组图谱，类似于癌症基因组图谱，该图谱将包括上皮内或癌前特征或条件的体细胞变化，我们利用这一机制基础来确定预防或早期发现癌症的适当靶点、药物和终点。

4.3 依据疾病异质性制定干预方案

并非所有人都以同样的方式对预防策略做出反应或从中受益。精准早期筛查的目标是对获益最大和侵入危害最小的个体实施筛查，避免对没有获益或侵入性干预危害大于获益的个体实施筛查。依据疾病异质性制定干预方案不仅在疗效方面有好处，而且可以简化风险目标群体的干预策略。例如，在家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)中结肠腺瘤性息肉病基因(adenomatous polyposis coli,APC)突变位置和疾病严重程度之间存在已知的相关性。具体而言，APC基因5′和3′区域的突变倾向于较低风险的FAP，基因1250至1464区域突变则导致FAP严重风险，而该区域的5′突变则会导致硬纤维瘤风险[29]。此外，RET突变可导致家族性甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)，密码子611、618、620和634的2级转染重排(rearranged during transfection,RET)突变会导致侵袭性MTC的风险[30]。

4.4 检测最佳时机的选择

肿瘤预防的一个主要挑战是确定有效干预的最佳时机。精准早期筛查需要确定预防干预的 “最佳点”。如果相关的生物事件在癌变过程中过早被发现，那么这些事件可能发生在太多的细胞中，可能就不是一个很好的预防检测指标。同样，如果生物事件在癌前病变的发展中针对性太广，在癌前病变中发现的组织基因组的异质性可能会限制预防的效果。可开发针对特定生物事件的精准早期筛查分子标记，包括抑制或修复癌症发生期间的早期DNA损伤、抗炎活性或抗激素事件等类似事件。充分利用更高精度的检测方法，如数字聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)或单细胞测序等，实现在癌变过程早期识别关键事件的目标。例如，钙粘蛋白1(Cadherin-1,CDH1)突变携带者，年龄在20岁～30岁常被建议进行胃切除术以降低癌变风险[31-32]。遗传BRCA1或BRCA2突变的妇女建议在35岁～40岁进行预防性输卵管卵巢切除术(risk-reducing salpingo oophorectomy,RRSO)以降低患卵巢癌的风险[33]。然而，RRSO的使用伴随着过早的手术绝经，这本身可能会给健康带来一些不必要的影响。而且最近的研究表明，并非所有BRCA突变都具有相同的癌变风险[34]，因此一些女性可能比其他女性在更晚的年龄经历癌症。如果平均风险年龄的这种异质性得到证实，那么一些女性可以延迟RRSO，从而将手术绝经的影响降到最低。因此，了解影响肿瘤进展的潜在风险机制对于理解预防策略的时机具有重要意义。

4.5 充分考虑策略的公平性

为改善人类健康而开发和应用的新技术需要兼顾人群中应用的公平性。即使是在传统的预防策略中，也存在这种情况，在一些欠发达地区，实施预防策略的客观条件无法满足。因此，一个关键的原则是，精准早期筛查策略的制定应以任何群体的成员公平获取为目标，兼顾效率成本因素制定方案，基因组技术成本的下降及扩大医疗保险范围可能有助于实现这一目标。此外，各地卫生保健专业人员的培训也将是精准早期筛查策略实施的关键。精准早期筛查策略的内在复杂性意味着，由性别、种族/民族或其他关键人口特征定义的群体之间的个体差异将需要在不同群体中进行研究，以实现可接受性。这将需要大量不同的专业人员参与到这些预防策略的研究中。

精准早期筛查代表了一种癌症控制策略，它是对传统筛查方案的补充，但又不能取而代之。传统的大规模筛查与高风险预防策略以及改进的癌症治疗方法在减少癌症发病率和死亡率方面取得了重大成功。精准早期筛查为癌症防控提供了实质性的补充，尤其是在强大的分子生物机制基础上建立干预和高风险群体分层机制，以求最大限度地发挥预防功效。精准早期筛查策略应利用机制，在足够精确的水平上量化风险，以便合理应用预防策略，平衡侵入性筛查与风险等级之间的利弊。对癌症病因学和发病机制的深入了解将有助于我们更好地从中获益。