非肝硬化性门静脉高压症研究进展

赵剑波，谭 卿

门静脉高压的定义为门静脉和下腔静脉压力梯度大于5 mmHg。根据门静脉系统阻塞部位，可分为肝前性、肝性和肝后性。根据肝血窦累及情况，肝性门静脉高压又可以细分为窦前性、窦性和窦后性。继发于肝硬化的窦性门静脉高压是最常见的类型，表现为肝静脉压力梯度(HVPG)升高，即肝静脉楔入压与肝静脉游离压的差值升高[1,2]。有约20%门静脉高压继发于非肝硬化因素，统称为非肝硬化性门静脉高压症(NCPH)，其中包括窦后性或窦性NCPH，临床上多为肝窦阻塞综合症(HSOS)，在国内常见于服用含吡咯碱类的各种中药(如土三七等)后起病，而国外常见于血液病患者在行大剂量清髓治疗过程中发病。临床上，常见的窦前性NCPH是特发性门静脉高压(IPH)和肝外门静脉血管阻塞(EHPVO)。与肝硬化门脉高压相比，NCPH仅表现为门静脉高压的症状，如脾肿大、静脉曲张破裂出血、血小板减少症，而不伴有肝功能失代偿[3,4]。

本文仅就窦前性非肝硬化门脉高压，即特发性门静脉高压(IPH)和肝外门静脉阻塞(EHPVO)作一介绍，而HSOS和恶性肿瘤导致的门静脉狭窄闭塞，由于其病因和诊疗均有明显的不同，不在赘述。

1 IPH

IPH又称为非肝硬化门静脉纤维化(NCPF)、肝内门静脉硬化症(HS)、阻塞性门静脉血管病、特发性非肝硬化门静脉高压症(INCPH)，是窦前性门静脉高压，其HVPG正常或接近正常，而脾静脉和曲张静脉压力显著升高。临床表现为静脉曲张破裂出血、中度或重度脾肿大、伴/不伴脾功能亢进症、肝功能正常或接近正常[5,6]。

1.1 流行病学 IPH在印度主要发生在30～40岁男性，在日本和欧洲主要在50岁女性，可能与公共卫生医疗和社会经济状态有关[5,7]。近10年来，继发于HIV感染的IPH病例报道增多[8,9]。在儿童也有报道，具有家族性、表现为综合征或继发于恶性肿瘤化疗后[10，11]。

1.2 发病机理 IPH的发病机理尚未明确，目前认为可能与慢性感染、血栓前状态、免疫因素、药物或毒物、遗传倾向相关[12-14]。多种致病因素作用于门静脉中小分支，引起门静脉非特异性炎症，发生肝内门静脉狭窄或闭塞等病理学改变，最终导致窦前性门静脉高压。

1.3 组织病理学 IPH的组织病理学特征为肝内门静脉狭窄或闭塞、门静脉主干扩张伴管壁硬化增厚、门静脉中小分支血栓形成。其他特征包括门静脉萎缩、门静脉畸形血管(门静脉血管瘤)、门静脉和窦周纤维化、结节性再生性增生[3,15]。IPH分期：I期，肝包膜下实质和肝脏无萎缩；II期，肝包膜下实质萎缩，肝脏无萎缩；III期，肝包膜下实质和肝脏均有萎缩；IV期，门静脉主干或左右分支出现阻塞性血栓[16]。要求肝活检穿刺获得组织长度大于1 cm，至少包括5个完整的汇管区，可以排除肝硬化，且至少2/3汇管区存在门静脉狭窄或闭塞等IPH的特征性表现[17]。

1.4 临床表现 主要表现为食管胃底静脉曲张破裂出血(65%～84%)和脾肿大(60%～97%)[3]。20%～58%患者可无门静脉高压的临床症状[17]，肝活检组织病理学检查显示约41%～81%IPH被误诊为隐源性肝硬化。静脉曲张破裂出血是其最常见的临床表现，且发生率随着年龄增长而逐渐升高，约10%～30%静脉曲张破裂出血是由于IPH导致的[15]。脾肿大是IPH的另一常见体征，表现为中度或重度脾肿大，左上腹疼痛可能是由于脾周炎症或脾梗死所致。腹水发生率为10%～34%，静脉曲张破裂出血和细菌感染可导致腹水进展。门静脉血栓发生率为2%～46%，可导致门静脉高压进展、肝功能衰竭和病死率升高[3,5]。黄疸和肝性脑病少见(2%)，多见出现于大出血或分流手术后。

1.5 实验室检查 27%～87% IPH患者有脾功能亢进症，其发生率由高到低依次为贫血、血小板减少和白细胞减少。贫血可能与反复静脉曲张破裂出血、脾功能亢进、铁缺乏等有关。IPH患者肝功能正常或接近正常，少数患者存在肝酶、凝血酶原时间、白蛋白短暂异常[5,7]。IPH患者维生素B12水平普遍偏低(≤250 pg/ml)，可用于区分于肝硬化，因为肝硬化患者维生素B12释放增多、清除减少。

1.6 影像学检查 胃镜检查在80%～90% IPH患者可见食管静脉曲张。相比于肝硬化，其食管静脉曲张(90%对70%)、胃底静脉曲张(31%～44%对22%)、肛门直肠静脉曲张(89%对56%)更常见，而门脉高压性胃病少见(5.4%对10.9%)，其1 a、2 a、5 a静脉曲张发生率分别为10%、20%、69%，1 a、2 a、5 a静脉曲张进展率分别为13%、35%、44%[5]。多普勒超声表现为肝脏大小和回声正常，脾脏增大伴有Gandy-Gamna小体，脾静脉-门静脉轴扩张并通畅，门静脉壁增厚(﹥3 mm)，肝内门静脉第二、三级分支突然狭窄或中断，称为枯树征[3]。脾指数和门静脉血流增高，自发性分流(脐静脉、胃肾分流)可见于16%患者。超声造影表现为门静脉周围延迟强化，有助于鉴别隐源性肝硬化。CT和MRI表现为尾状叶增大，肝右叶萎缩，门静脉高压表现(脾肿大、静脉曲张)，肝内门静脉异常(不显影、管径缩小、闭塞性血栓形成)，局灶结节样增生和灌注缺损。99mTc-Sn核素显像表现为骨髓摄取增加的缺失。瞬时弹性成像有助于鉴别肝硬化，IPH患者肝脏硬度多为8.4±3.3 kPa，EHPVO患者肝脏硬度为6.4±2.2 kPa，均显著低于肝硬化患者的40.9±20.5 kPa。

1.7 诊断 目前，IPH的诊断尚无统一标准，多采用2014年Khanna et al提出的诊断标准：1，中度或重度脾肿大、门静脉高压表现(曲张静脉、侧支循环)；2，门静脉系统和肝静脉通畅，肝功能正常或接近正常；3，组织学无肝硬化或肝实质损伤；4，排除其他肝硬化和慢性肝病[3]。Baveno VI会议提到，诊断IPH必须行肝活检以排除肝硬化，且HVPG正常或接近正常。

1.8 治疗 IPH的治疗主要是针对静脉曲张破裂出血和脾肿大为主。Baveno VI会议提到，血管收缩剂、胃镜治疗和心得安可用于IPH和EHPVO静脉曲张破裂出血的治疗和预防。血管收缩剂应尽早使用，胃镜治疗包括硬化剂治疗(EST)和套扎治疗(EVL)，两者在静脉曲张根治方面效果相同。根治食管静脉曲张后，GOV1有所减少，但IGV1、门脉高压性胃病和异位静脉曲张逐渐增加[5]。对于GOV2和IGV1静脉曲张破裂出血，可注射氰基丙烯酸正丁酯组织胶有效止血[3]。IPH和EHPVO静脉曲张破裂出血的二级预防包括非选择性β受体阻滞剂和胃镜套扎治疗，两者效果相同。儿童应用β受体阻滞剂需考虑血流动力学不稳定和气道高反应，因为缺乏足够的安全性和有效性证据，目前暂不推荐使用。少数IPH患者可选择门体分流手术，包括反复静脉曲张破裂出血和异位静脉曲张破裂出血，术后有肝性脑病、肾小球肾炎、肺动静脉瘘、腹水等发生风险。经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)适用于药物治疗失败的反复静脉曲张破裂出血和顽固性腹水，或者粗大静脉曲张患者。TIPS手术成功率为83%，但术后有肝性脑病(34%)、静脉曲张再出血(28%)、腹腔出血(10%)、肝功能衰竭(5%)和死亡(12%)等风险。国内韩国宏团队回顾性匹配分析均接受TIPS治疗的76例非肝硬化门脉高压与76例肝硬化门脉高压患者，结果显示，与肝硬化门脉高压相比，非肝硬化门脉高压患者TIPS术后可以有更低的5 a病死率(11% 对36%，P=0.022)，更低的5 a显性肝性脑病发生率(16%对33%，P=0.007)，两组再出血和支架失功能发生率无显著差别(33%对32%，P=0.358；35%对36%，P=0.627)。对于脾肿大或脾功能亢进，可选择部分性脾动脉栓塞作为脾脏切除的替代治疗，可促进血细胞的暂时性升高，但栓塞后综合征较常见。I半数PH伴门静脉血栓患者在采用抗凝治疗后能有效恢复门静脉通畅，但需要考虑静脉曲张破裂出血的风险[5]。当疾病发展至终末期，有6%IPH患者需要肝移植治疗[7]。肝移植适应证尚不明确，但主要包括门静脉血栓、肝功能衰竭、肝肺综合征和难治性静脉曲张破裂出血[7]。

1.9 预后 IPH患者的预后要好于肝硬化患者，与IPH患者肝功能正常有关。亚太地区IPH患者10 a生存率高达86%～95%[15]。此外，Schouten et al研究发现，IPH患者5 a和10 a生存率分别为78%和56%，可能与遗传、种族、HIV感染等有关[7]。20%～33%患者出现肝实质萎缩，进而继发肝功能衰竭、肝肺综合征，需要肝移植治疗[7]。IPH常见死因依次为细菌感染(31%)、肝功能衰竭(25%)、静脉曲张破裂出血(17%)和肠梗死(8%)。

2 EHPVO

EHPVO是肝前性门静脉高压,被认为是儿童型IPH，HVPG正常或接近正常，而脾静脉、曲张静脉压力显著升高。根据Baveno VI指南，EHPVO是一种肝脏血管病，表现为肝外门静脉主干阻塞，伴或不伴有肝内门静脉分支、脾静脉、肠系膜静脉被累及，排除肝硬化和其他肝病(如IPH)、孤立的脾静脉或肠系膜静脉阻塞、继发性门静脉阻塞。

2.1 流行病学 根据不同发病诱因，EHPVO好发人群呈双峰性分布。继发于脐静脉炎等围产期因素多在幼儿期(3岁)发病，继发于腹腔感染和不明原因者多在学龄期(8岁)、青春期、成年早期发病[3]。在发展中国家，EHPVO是引起儿童门静脉高压(54%)和上消化道出血(68%～84%)的主要原因。在西方国家，EHPVO是仅次于肝硬化的成人门静脉高压的第二常见原因，在儿童门静脉高压中占11%～12%。30%EHPVO儿童合并先天畸形，以心血管畸形和尿路畸形最常见，其他包括Turner综合征、唇腭裂、眼组织缺损、外耳和肢体畸形。

2.2 发病机理 门静脉血栓是EHPVO的主要原因，包括局部因素(胰腺炎、肝脓肿、门静脉炎、门静脉损伤、脐静脉炎)和血栓前状态(JAK2基因突变、骨髓增生性疾病)。但仍有13%～28%成人EHPVO和26%～62%儿童EHPVO是无明确病因的。门静脉血栓形成6～20天后，门静脉周围逐渐形成多发侧支循环，称为门静脉海绵样变性，以克服门静脉阻塞的影响，但仍然不足以代偿肝脏血流量减少和门静脉压力升高，导致静脉曲张、自发性分流道等门体侧支循环的建立[3]。

2.3 组织病理学 EHPVO组织病理学特征为门静脉海绵样变性：肝门处门静脉由大小不等、杂乱排列的血管团和结缔组织所替代，可广泛分布于肝脏内外，肝脏结构基本正常，门静脉周围轻度纤维化[3]。Stringer et al提出门静脉阻塞分型：I型，肝内门静脉中小分支阻塞，称为IPH；II型，门静脉主干阻塞，最为常见、多为先天性；III型，门静脉主干和肠系膜静脉阻塞，多继发于腹腔感染；IV型，门静脉系统广泛阻塞，多继发于高凝状态；各型在儿童中占比分别为6%、47%、19%、28%。

2.4 临床表现 儿童EHPVO临床主要表现为静脉曲张破裂出血(49%～85%)和脾肿大(63%～88%)，首次静脉曲张破裂出血的平均年龄为3.8～5.2岁。32%成人EHPVO临床表现为静脉曲张破裂出血，出血部位依次为食管静脉曲张(84%)、胃底静脉曲张(7%)、门脉高压性胃病(7%)和异位静脉曲张(2%)。静脉曲张破裂出血经常反复发作，与非甾体抗炎药相关。相对于肝硬化，EHPVO引起静脉曲张破裂出血并不影响肝脏合成功能。中度脾肿大是EHPVO的常见体征，随儿童年龄增长而逐渐增大。腹水发生率在儿童为4%，在成人为21%，与出血、生长迟缓和低白蛋白血症相关。1/3～1/2儿童EHPVO出现生长发育迟缓，由肝脏血流减少、门脉高压性肠病、生长激素抵抗、胰岛素样生长因子(IGF-1)减少等因素导致[3]。门静脉性胆管病的发病率高达80%～100%，是由门静脉海绵样变性血管压迫肝内外胆管系统所致，以左肝管最容易被累及(38%～100%)，但仅有5%～38%患者会出现黄疸、胆绞痛、胆管炎、胆结石等表现。肝性脑病多见于非选择性门体分流术后。此外，32%～35%非手术患者会出现轻微型肝性脑病。

2.5 实验室检查 EHPVO患者肝功能正常或接近正常，少数患者(4%～9%)存在转氨酶异常，碱性磷酸酶和γ-谷胺酰转肽酶升高见于门静脉性胆管病，低白蛋白血症见于营养不良或静脉曲张破裂出血。血小板减少发生率高达85%，但大部分是无症状的[3]。

2.6 影像学检查 90% EHPVO成人胃镜下可见粗大的食管静脉曲张，另有6%孤立性胃底静脉曲张(IGV1)。儿童EHPVO静脉曲张发生率显著高于肝硬化患者(70%对32%)，其中食管静脉曲张占85%～94%，且2/3粗大伴有红色征。此外，胃底静脉曲张、门脉高压性胃病、十二指肠静脉曲张、肛门直肠静脉曲张发生率分别为30%～64%、12%～40%、11%和41%～76%。多普勒超声诊断门静脉海绵样变性的敏感性和特异性均大于95%。当超声无法判断血管阻塞范围或程度时，可以考虑CT或MRI进一步检查，MRCP可用于诊断门静脉性胆管病。瞬时弹性成像表现为脾脏硬度增高。若脾脏硬度﹥42.8 kPa，提示静脉曲张破裂出血的敏感性和特异性分别为88%和94%。

2.7 诊断 根据Baveno VI指南，影像学检查提示门静脉海绵样变性，首选多普勒超声检查，排除其他肝硬化和慢性肝病时，可诊断EHPVO。若影像学检查发现肝脏形态异常或肝功能检测异常，推荐行肝活检和HVPG测定以排除肝硬化。

2.8 治疗 门静脉血栓是EHPVO的主要原因，是否给予抗凝治疗，目前尚无定论。Baveno VI指南推荐对于急性门静脉血栓患者，可口服抗凝药物至少持续半年，但需警惕静脉曲张破裂出血的风险。慢性门静脉血栓以治疗门静脉高压及其并发症为主。对于EHPVO静脉曲张破裂出血的治疗和预防与IPH基本相同。Baveno VI指南推荐血管收缩剂、胃镜治疗和非选择性β受体阻滞剂。门静脉性胆管病无症状患者通常不需要特殊治疗，对于有症状患者建议首选内镜减压治疗，必要时可选择PTCD或门体分流手术。Meso-Rex分流术将肠系膜上静脉分流至门静脉左支，保留肝脏门静脉血流和正常生理功能，以防止肝实质逐渐萎缩。对比传统门体分流手术，Meso-Rex分流术通畅率较低，但能有效改善脾肿大、脾功能亢进、静脉曲张破裂出血、生长发育迟缓、肝性脑病和门静脉性胆管病。TIPS手术适用于内镜治疗失败的反复静脉曲张破裂出血，但是儿童EHPVO的TIPS手术成功率仅为61%，35%患儿术后出现支架失功能。

2.9 预后 EHPVO患者的预后较好，儿童和成人EHPVO的5 a生存率均大于95%。一项对178例成人EHPVO的调查显示，其1 a、3 a、5 a生存率分别为99%、98%、96%，1 a、3 a、5 a静脉曲张进展率分别为13%、40%、54%，静脉曲张破裂出血相关病死率低于5%。生长发育迟缓、脾肿大、门静脉性胆管病、轻微型肝性脑病、肝实质萎缩和骨髓增生性疾病等因素影响EHPVO患者的预后[3]。