缓慢持续型慢加急性肝衰竭与慢性肝衰竭的甄别*

董金玲，李 璐，陈 煜

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏合成和代谢功能紊乱，以黄疸、凝血功能障碍为主要表现的一组临床症候群。临床常见肝衰竭类型包括慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF )和慢性肝衰竭。缓慢持续型ACLF与慢性肝衰竭的临床表现类似，部分缓慢持续型ACLF患者可发展为慢性肝衰竭，两者容易发生混淆。现从疾病概念、慢性肝病基础、病理学特征、起病过程、肝功能损伤的主要指标，即总胆红素和凝血功能指标、对人工肝治疗反应和疾病预后转归等方面进行如下甄别。

1 缓慢持续型ACLF的概念

ACLF是在慢性肝病基础上发生的急性肝功能失代偿，伴随着器官功能衰竭和短期病死率高为特点的复杂临床综合征。2020年全国疑难及重症肝病攻关协作组 (CNSLD)和本文作者陈煜教授等提出了缓慢持续型ACLF的概念，是一种新的ACLF临床分型之一，即基于临床转归的动态分型新标准，基于预后、时间发展轴、动态指标的具体量化标准来进行的分型。将ACLF分为 A型：快速进展型；B型：快速恢复型；C型：缓慢进展型；D型：缓慢恢复型；E型：缓慢持续型五种类型[1]。缓慢持续型ACLF是指在慢性肝病基础上，由各种急性诱因作用下发生的肝功能衰竭，表现为黄疸[血清总胆红素(TBIL)≥5 mg/dl或85 μmol/L]，凝血功能障碍[凝血酶原活动度(PTA)≤40%或INR≥1.5]。当病程持续至12周时，PTA仍≤40%和/或TBIL进行性升高或者下降程度<50%峰值水平，病情迁延未愈，但未发生死亡或肝移植者。尽管这部分患者占比较少，但易与慢性肝衰竭相混淆，它们的临床特点和转归存在一定的差异。

2 慢性肝衰竭的概念

2018年，我国发布的肝衰竭诊治指南提出的慢性肝衰竭定义是在肝硬化基础上，缓慢出现肝功能进行性减退导致的以反复腹水和/或肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿，具体可表现为：①血清TBIL升高，往往<10×正常值上限(ULN)；②白蛋白( Alb) 明显降低；③血小板计数明显下降， PTA≤40% (或INR≥1.5) ，并排除其他原因者；④有顽固性腹水或门静脉高压等表现；⑤肝性脑病。

慢性肝衰竭不同于失代偿期肝硬化。一般，失代偿期肝硬化是指由肝功能减退和门静脉高压所导致的症状和体征。失代偿期肝硬化患者肝功能无明显进行性减退，胆红素和凝血功能指标波动不大(无具体的定量指标限定)，但可间断发生肝硬化的并发症，如腹水、消化道出血、肝性脑病等。慢性肝衰竭则是在失代偿期肝硬化的基础上，肝功能进行性减退，TBIL缓慢升高，PTA≤40% (或INR≥1.5)，伴随反复顽固性腹水、肝性脑病等并发症。慢性肝衰竭是临床较为常见的终末期肝病类型，最终因危及生命的并发症和/或多脏器功能衰竭而死亡。

3 缓慢持续型ACLF与慢性肝衰竭的疾病特征与差异

3.1 肝病基础不同 缓慢持续型ACLF多发生在肝硬化的基础上，也可发生在慢性肝炎基础上；慢性肝衰竭患者的慢性肝病基础是在失代偿期肝硬化基础上出现的肝功能进行性减退。

3.2 组织病理学病变不同 缓慢持续型ACLF是在各种诱因和病因基础上发生的一次或多次打击导致的大块或亚大块肝细胞坏死，可有胆管增生、胆汁淤积和显著的炎细胞浸润等特点，这种过度的细胞坏死同时激发了显著的体内免疫反应，部分肝细胞坏死与再生的能力呈拉锯或僵持状态，疾病跌宕起伏，难以治愈。慢性肝衰竭的基础是失代偿期肝硬化，肝组织以小结节或大小结节混合性肝硬化为主，纤维间隔多表现为致密、增宽，以粗大的I型胶原为主，肝实质细胞比例明显减少，出现“无效肝细胞再生”，肝内血管结构异常导致循环功能紊乱，可有肝组织炎症活动，如细胞气球样变、假小叶内灶性炎症和纤维间隔界面炎等。

3.3 起病过程不同 缓慢持续型ACLF是在慢性肝病基础上发生的急性加重因素导致的肝功能急性失代偿，是急性起病，但病程持续时间较长；慢性肝衰竭是缓慢持续进展的慢性肝功能失代偿，表现为肝功能进行性减退。

4 肝功能受损诊断标准不同

当缓慢持续型ACLF患者病程达到或超过12周时， PTA仍≤40%( 或 INR≥1.5)和/或血清TBIL水平进行性升高或者下降程度<50%峰值水平，病情迁延未愈；慢性肝衰竭患者血清胆红素可缓慢升高，PTA≤40% ( 或 INR≥1.5)，出现低蛋白血症，胆碱酯酶降低，肝脏合成和储备功能进行性减退。例如患者A男性，46岁，工人。慢性乙型肝炎病史20年，恩替卡韦抗病毒治疗2年后自行停药4个月。2周前腹泻后出现乏力、纳差，周身皮肤黄染，尿为浓茶色，入院时PTA 为28%，血清TBIL 为189 μmol/L，明确诊断为ACLF，病程中出现腹水、腹腔感染、急性肾功能不全、电解质紊乱等并发症，PTA 最低降至24%，TBIL 最高达567 μmol/L，给予内科综合治疗和2次人工肝治疗，疾病迁延不愈，在12周时，患者PTA 为32%，仍低于≤40%，TBIL为432 μmol/L(TBIL进行性升高或者下降程度<50%峰值水平)，考虑诊断为缓慢持续型ACLF，在病情稳定后回当地医院巩固治疗。在第60周随访，患者为肝硬化失代偿表现，PTA 为49%，血清TBIL为 89μmol/L，有少量腹水，肝病相对稳定，预后尚可；患者B男性，66岁，退休。失代偿期酒精性肝硬化病史2年，多次因大量腹水或消化道出血住院治疗。本次主因间断腹胀2年，加重10天入院。患者2年来多次查肝功能指标呈进行性减退，PTA由36%逐渐降低至23%，TBIL由56 μmol/L上升至93 μmol/L，白蛋白由28 g/L降至26 g/L、胆碱酯酶由2854 U/L降低至756 U/L，肝脏合成和储备等指标进行性减退，考虑诊断为慢性肝功能衰竭。本次入院后因合并严重的腹腔和肺部感染、肾功能不全、代谢性酸中毒等，住院36天死亡。

5 对人工肝治疗反应不同

由于缓慢持续型ACLF患者肝脏恢复需要时间较长，接受人工肝治疗有可能会加快病情恢复，但效果不肯定，应根据患者的自身条件选择人工肝治疗的次数；慢性肝衰竭患者对人工肝治疗的效果差，肝脏移植是唯一有效的治疗手段。

6 疾病预后或转归不同

缓慢持续型ACLF患者历经较长时间内科和人工肝综合治疗后，部分患者可缓慢恢复，部分迁延不愈，部分表现为肝硬化及其并发症，如腹水、肝性脑病、肝肾综合征等，部分患者PTA≤40% ( 或 INR≥1.5)，肝功能进行性减退，反复发生腹水、肝性脑病等而进展为慢性肝衰竭，部分患者因综合治疗效果差行肝脏移植术，部分患者易并发严重的感染和多脏器损伤而死亡。Thierry Gustot et al报道37例ACLF患者在发生急性肝功能失代偿后90天内，32.5%患者病程呈稳定或波动，即仍然处于缓慢持续型ACLF。慢性肝衰竭患者经内科和人工肝治疗可延缓部分患者的病情进展，但总体疗效差，本质上疾病无法逆转，肝移植可能是唯一有确切疗效的最终治疗手段。