原发性肝脏淋巴瘤的诊疗进展

袁晨，梁磊，胡嘉钰，王莹，童向民，杨田，4

（1.蚌埠医学院 研究生院，安徽 蚌埠 233030；浙江省人民医院，浙江 杭州 310014，2.血液病科，3.肝胆胰外科/微创外科；4.海军军医大学附属东方肝胆外科医院 肝胆外科，上海 200438）

原发性肝脏淋巴瘤（primary hepatic lymphoma，PHL）是早期局限于肝脏的一类非霍奇金淋巴瘤的总称[1]，也称为原发性肝淋巴结外淋巴瘤。PHL相对罕见，在结外非霍奇金淋巴瘤中患病率约为0.4%，在所有非霍奇金淋巴瘤中患病率仅为0.016%[2-3]。Lei等[4]在回顾1981年至1993年的90篇相关病例报道后，于1998年总结这一疾病：（1）以肝脏受累为首发症状；（2）无其他组织器官（包括骨髓、淋巴结和脾等其他淋巴结构）受累；（3）外周血涂片无白血病相关细胞。目前，在已发表的病例研究中，以B细胞来源为主的PHL占大多数。因PHL缺乏特异性表现，临床上对该病诊断及治疗尚无统一标准，因而常常被误诊。本文就PHL的诊治进展作一综述，以期提高临床医师对本病的诊疗水平。

1 病因与发病机制

PHL的病因和发病机制未完全阐明。其发生可能与肝脏的慢性炎症、Epstein-Barr病毒、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）和人类免疫缺陷病毒等病原体感染、原发性胆汁性肝硬化以及免疫系统功能改变（系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎所产生的持续性炎症过程，获得性免疫缺陷综合征、接受免疫抑制治疗所致的免疫功能低下）等相关，即免疫功能变化的宿主环境可能发挥了重要作用[5-10]。除了因感染及其引起的慢性肝脏炎症外，基因畸变也可能促进黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，MALT）的发生发展，如IgH重排[6]。

在相关宿主因素作用下，肝脏微环境可能有利于PHL的发生发展。据推测，HCV感染反应性、肿瘤性B细胞，并且HCV可能在维持原位B细胞增殖中具有直接作用。慢性HCV感染造成肝内B细胞库克隆受限，这将进一步诱发PHL。在慢性丙型肝炎中，门静脉淋巴聚集物中出现异常B细胞的频率显著高于平常情况[11-12]，但约有40%感染HCV的病例并未伴发PHL[9]。对已报道的病例研究进行整理发现HCV感染在PHL的发生率约为21%[7，13]。更深一步的研究应该着重于阐述HCV感染中与淋巴发育有关方面的机制。

2 病理学特征

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是PHL最常见的组织学类型[8，14-15]，约占60%～80%；其次是MALT。根据PHL的占位方式，可将PHL划分为结节性、弥漫性两种占位类型。结节性占位的淋巴瘤是最常见的类型[16]，其细胞生长呈破坏性，肿瘤组织内无完整门脉结构；而弥漫性占位淋巴瘤，肝脏原有结构未被破坏，且可见瘤细胞沿门脉系统或沿肝窦浸润[17]。

原发性肝弥漫大B细胞淋巴瘤的瘤体呈灰黑色结节状，质韧，切面实软，中心可有坏死区，与周围组织的分界清晰。瘤体中位直径约5.0 cm[7]。镜下，大而圆的肿瘤细胞破坏肝小叶结构，细胞核呈类圆形，或可见水泡状核、核仁分裂，染色质呈粗大颗粒状，胞质丰富，可见有丝分裂象及星空现象。免疫组化染色常见肿瘤细胞CD19、CD20、CD79a阳性，约75%的细胞为Ki-67阳性；CD3、CD43、Hep-1阴性；属于生发中心亚型的，则CD10、Bcl-6阳性；而不属于生发中心亚型的肿瘤细胞CD10和Bcl-6为阴性，但MUM-1可能呈阳性；此外，约10%的病例CD5可为阳性。其主要组织学特征是肝小叶结构的广泛破坏，并伴有较大的异型淋巴细胞沿肝窦弥漫性浸润[18]。与正常成熟的淋巴细胞相比，恶性变的淋巴细胞并不会进行上皮细胞间的游走移动[19]，这恰好解释了其常有恶性细胞沿肝窦浸润这一特征。

T细胞来源为主的PHL相对少见，如肝性T细胞淋巴瘤。肝穿刺活检的典型切片显示中等大小的淋巴样细胞浸润肝窦。经由细针穿刺的活检组织通常不充足并且肿瘤浸润不明显，在多数肝穿刺活检中可能较难看到肿瘤细胞。所以，对于怀疑是淋巴瘤的肝穿刺活检，免疫组化检查是必须的。免疫组化的重要作用之一是突出肝性T细胞淋巴瘤细胞浸润的特征模式，用来显示肿瘤细胞的免疫表型。其典型的免疫组化结果为肿瘤细胞CD2和CD3阳性，一般CD4和CD8均为阴性，在某些情况下CD8可能表达[20]。此类瘤细胞常表达与细胞毒T细胞相关的分子，比如TIA1。若穿孔素和颗粒酶B呈阴性，则提示上述细胞尚未激活。

3 临床表现

PHL常见于中老年人，患病中位年龄为50 岁，男女比例为（2～3）:1[4，8，15，21-22]。症状多样且无特异性，从无症状患者偶然发现肝脏占位性病变，到以暴发性肝功能衰竭伴肝性脑病快速进展为首发表现。大多数病例报告中，PHL患者相对常见的症状是右上腹部或上腹部疼痛[15]，其次为盗汗、发热、体重减轻、乏力、厌食和恶心呕吐等不典型症状。体格检查可无异常表现，阳性体征以肝肿大较为常见，黄疸也可表现在部分病例中。

4 实验室检查

实验室检验指标常有异常结果，如血清肝酶、β-2-微球蛋白水平升高，大部分PHL患者血清乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）明显升高[23]。然而，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）和癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）等肿瘤标志物水平多正常[8]。

5 影像学检查

PHL多见于肝右叶受累（约70%）[24]，最常见的影像学表现是孤立性肿块，约占所有类型的78%[7]。由于PHL乏血管特性，在超声成像（ultrasonography，US）上呈低回声表现，CT上呈低密度性占位，同大多数淋巴瘤一样，PHL对18F-FDG的摄取率较高[25]。

5.1 US检查

PHL的结节性病灶在US检查通常表现为边界清楚的类圆形均质低回声型占位[17，26-27]。US造影检查，肿块在动脉血管充盈显影期表现为均匀强化型，在门静脉血管充盈显影期表现为冲刷型，在延迟期表现为缺陷型。当PHL的肿块在肝脏所占体积较小时（直径＜30 mm），US均表现为均质低回声型病灶。而当肿块体积较大时（直径≥30 mm），通常US显示为异质性低回声病变，并可在大部分病例中观察到穿透征（血管穿过瘤体，而未被肿瘤浸润）[28]。与之相对的弥漫性PHL，US检查所显示的唯一征象则是均质或异质的肝肿大[23]。

5.2 CT检查

平扫CT显示PHL占位多为低密度表现。增强CT显示PHL结节性瘤体的表现为动脉血管充盈显影期时，边缘清晰的低密度病灶与肿块边缘样强化或轻度不规则强化；大多数病例在门静脉血管充盈显影期和延迟期有冲刷样改变；部分病例可见双靶征、血管漂浮征等征象。若瘤体内部表现出一个较低密度的区域，则提示肿块内部可能有坏死区域。增强CT显示，注射造影剂后病灶呈缓慢增强表现，在动脉血管充盈显影末期时结节显示不均匀强化，门静脉血管充盈显影期和平衡期则呈持续强化表现。弥漫性PHL的肝脏密度无明显变化，甚至可无异常病灶表现[29]。

5.3 磁共振成像（MRI）检查

大多数情况下，PHL在MRI上呈现了多样的影像学表现，如单发、多发结节，局限性生长的病灶表现最为多见。通常，肿块在T1加权图像上呈低信号表现；而在T2加权图像上，信号轻度增强。几乎所有PHL的占位灶在弥散加权成像中均显示信号限制。但上述表现并非是PHL的特征性表现，无法与其他肝占位性病变准确区分[25，27，30]。将表观弥散系数的判定值设置为0.918×10-3mm2/s时，PHL与其他占位性病变（肝细胞癌、胆管细胞癌、肝转移癌、局灶性结节性增生、腺瘤等）进行准确鉴别的敏感性与特异性分别约为82%、100%[31]。CT和MRI在区分淋巴瘤组织，坏死和纤维化区域等组织学表现出良好相关性[32]。上述特性对PHL的诊断似乎有指示性意义。

5.4 正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）检查

PET-CT扫描有助于评估淋巴瘤的范围、类型以及确认肿瘤局限于肝脏、排除肝外病灶。PET-CT可呈现三种典型的PHL影像学表现：多结节型、孤立性肿块型、弥漫性浸润型。目前，虽然对于各亚型PHL的糖代谢行为机制尚不清晰，但应用18F-FDG（18F-labelled fluoro-2-deoxyglucose）的PET-CT检查均为阳性结果，瘤体处摄取18F-FDG的数值偏高（平均SUVmax为5.62±1.6）[33]。关于18F-FDG PET-CT成像，多数病例报告描述为均质低密度肿块与高FDG摄取。18F-FDG PET-CT除可用于证实原发性肝淋巴瘤的诊断，还有助于评估患者接受化学治疗和放射治疗后病灶的完全代谢反应，及早发现疾病有无复发[34]。有学者认为，由于18F-FDG PET-CT具有排除其他器官组织淋巴瘤受累的优势，其可被认为是PHL的诊断和随访更好的影像学检查[35]。

CT、MRI、US多能发现单发或多发结节性病灶，如血管漂浮征、穿透征等对PHL的诊断与鉴别诊断有一定的提示性作用[36]，但对于弥漫性浸润灶的发现较困难。PET-CT则根据PHL瘤体高代谢的特点，显示淋巴瘤的病灶及其部位。根据生化影像对肝占位病灶进行定位、定性诊断。在影像学诊断上PHL虽不具备特征性表现，但在临床诊疗过程中某些影像学表现可为PHL的诊断提供线索，以鉴别原发性肝癌或腺癌的肝转移等肝脏占位性病。

6 诊断与鉴别诊断

尽管PHL影像学的表现有一定的常见甚至指示性表现，但大多数情况下，最终的确诊多依赖于组织病理学、免疫组织化学、流式细胞术和基因重排检测等[37]，这些方式都以取得活检组织为前提，病灶组织可经皮、腹腔镜或开放的肝脏活检标本等方式取得。

PHL最常见的DLBCL，是通过HE染色等观察组织细胞形态和特异性抗体的免疫组化检查（B细胞标志物CD20 阳性）来诊断的，当极少数CD20 阴性的情况下，则使用泛B细胞标志物CD79a[38]，并满足以下要求：首发肝脏受累的症状；无其他脏器受累；外周血涂片、骨髓穿刺无相关异常细胞[4]。即便PHL属于罕见性疾病，在正常水平的AFP和CEA存在的情况下，鉴别占位性肝病变时仍应对其有所警惕。

由于PHL非特异性的临床表现、实验室检查和影像学特征，一般需与肝脓肿、肝囊性腺瘤、血管内皮瘤、肝血管瘤、局灶性结节增生、肝炎性假瘤、胆管癌、原发性肝癌、肝转移癌及继发性肝侵犯型全身性淋巴瘤等肝占位性病变以及肝炎等非占位性病变进行鉴别诊断。

7 治疗

DLBCL最为多见，其治疗方案为CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松），一种基于蒽环类药物的方案。NCCN推荐该方案联合利妥昔单抗（Rituxan，首个经证实为安全有效针对CD20抗原的治疗B细胞淋巴瘤的药物），组成R-CHOP方案，其完全缓解率达83%[39]，五年生存率和无瘤生存率分别约为87%和70%。一项前瞻性随机对照试验亦证实R-CHOP方案治疗DLBCL的有效性[40]，接受Rituxan为基础的诱导治疗8个周期后，总有效率达94%。不良事件多为骨髓抑制（贫血、中性粒细胞及血小板减少等），胃肠道症状，肝脏损害和感染，但不良事件可控。关于同样较为多见的MALT淋巴瘤，有学者认为，由于该PHL亚型肿瘤的惰性和良好的预后，治疗方案为手术切除病灶，伴或不伴化疗或利妥昔单抗的术后辅助化疗[6]。

在实际临床实践中，由于缺乏典型的临床或影像学特征来支持PHL的诊断，且存在恶性肿瘤在影像引导下细针穿刺时针道转移的可能性，所以只要患者的身体条件允许，手术可能是诊断与治疗的良好选择，但手术治疗的选择应根据肿瘤的大小、位置、数量以及患者的肝功能、病灶切除后残余肝体积等综合考量[6]。年轻患者、单发局限性、没有肝右叶受累，似乎是PHL手术切除和辅助化疗的最佳选择[24]。对于局灶性疾病的患者，应考虑手术及术后辅助化疗，以防止疾病复发[8]，有学者认为单发的肝占位病变，手术切除是治疗的首选。完整的手术切除肝淋巴瘤可能被视为是一种适当的治疗，由此可以提高患者生存率，其平均存活期为22个月。如果病灶不能进行根治性R0切除，则射频消融术也可以提供适宜有效的替代治疗[35]。有报道认为射频消融术联合化疗可能比单纯手术效果好得多[41-42]。

HCV感染，可能不影响PHL的治疗效果[8]，但有学者认为，丙型肝炎感染与PHL的关联对患者管理上造成困难，因为在此类情况下利妥昔单抗的安全性由于缺乏循证医学证据尚不清楚、抗病毒疗法联合R-CHOP方案的作用也不明确。

8 预后

弥漫性PHL的预后较结节性差，在DLBCL中，前者的1、3 年生存率分别约为57%、18%，而后者达70%、38%[43]。接受蒽环类为基础的化学治疗方案可改善患者预后[44]。手术切除后的辅助化疗是影响PHL患者生存率的重要预后因素[7]。血清 LDH的水平高低对反应患者肿瘤负荷有提示性意义[15]。因此血清LDH的增高可能是较为敏感的指标，提示预后不良。但也有人指出，由于对LDH具体产生机制缺乏足够的研究，同时LDH特异性较低，对于观察患者预后，其指标的高低仅有参考意义[34]。其他PHL预后不良或生存期减少的危险因素包括高龄、肝内广泛浸润、双叶病灶、高增殖指数、β2-微球蛋白水平升高及原有肝硬化基础等。