意外胆囊癌的预防与外科处理

张标，陈旭，袁启航，尚东

（大连医科大学附属第一医院 普外三科，辽宁 大连 116011）

意外胆囊癌是因为胆囊良性疾病行胆囊切除术，在术中或者术后经病理检查意外发现的胆囊癌。早在20 世纪60 年代，就有文献报道过意外胆囊癌[1]。由于我国腹腔镜胆囊切除术的日渐普及，意外胆囊癌的发生率出现增多的趋势。有研究调查了1990—2014 年间的7 314 例胆囊切除术，发现约0.87%的患者在胆囊切除术后意外发现为胆囊癌，其中女性约75%，男性约25%[2]。胆囊癌早期缺乏特异性的诊断指标，且症状往往被伴随的胆囊结石等良性疾病所掩盖，因此早期胆囊癌在诊断时容易被忽视，约有15%～30%的胆囊癌为意外胆囊癌[3]。胆囊癌的恶性程度高且预后差，约四分之三的意外胆囊癌为T2 期或更晚期胆囊癌，多数意外胆囊癌患者需要二次补救手术，以到达肿瘤根治切除的目的[4]。胆囊切除术中如果忽视了胆囊癌的存在可能，术中操作时易忽视无瘤原则和胆漏等情况，这些可能会引起肿瘤进一步播散。因此在临床工作中我们应该加强对意外胆囊癌的认识，规范意外胆囊癌的处理。

1 意外胆囊癌的预防

胆囊癌早期无特异性症状及诊断指标，且多伴随胆囊良性疾病的发生，造成临床中有不少胆囊癌是意外发现的。为了减少意外胆囊癌的发生，我们应加强对胆囊癌的认识，了解其发生的原因，做到知己知彼，百战不殆。意外胆囊癌的发生可能存在以下几方面因素：（1）临床医师和医技检查医师对胆囊癌的认识不足，容易局限于胆囊良性疾病的诊断，而忽略了胆囊癌；（2）早期胆囊癌缺乏特异性的症状和诊断指标；（3）腹腔镜胆囊切除术的日间手术日益增加，致术前无足够时间对患者充分评估；（4）术者对术中胆囊结构的解剖不够重视。

1.1 警惕胆囊癌的危险因素

胆囊癌主要的危险因素包括胆石症、高龄、女性、长期慢性胆囊炎症、瓷化胆囊、胆囊息肉、先天性胆管囊肿和胆胰管合流异常，可能的危险因素包括药物因素（如甲基多巴、异烟肼和雌激素等）、感染（沙门氏菌和幽门螺杆菌）、吸烟和肥胖等[5]。胆囊结石诱发胆囊癌的发病机制可能与长期的慢性炎症刺激有关，因此胆囊结石病程的延长也会增加胆囊癌的发病风险。胆囊息肉包括假性息肉和真性息肉，胆固醇息肉为胆囊假性息肉，不具有恶变潜能，但是胆囊腺瘤存在恶变潜能，是胆囊癌的危险因素。当胆囊息肉合并以下特点时往往具有恶变潜能：单发息肉的直径超过1 cm，发生快速增大的息肉，同时患有胆囊结石，基底部较宽大的息肉，无蒂息肉，年龄在50岁以上，合并原发性硬化性胆管炎病史[6-7]。

1.2 疑似患者完善相关检查

目前胆囊癌并没有特异性的实验室诊断指标，临床中我们常通过检测CA199、CA125、CA242和CEA等肿瘤标志物作为胆囊癌的实验室诊断指标。研究[8-9]显示，胆囊癌患者血清中CA199、CA125和CA242 的水平显著高于胆囊良性疾病和健康人群，单独诊断时CA199 的敏感性最高为71.7%，CA242的特异性最高为98.7%，三者联合诊断时准确性最高为69.2%，CA242 诊断早期胆囊癌的敏感性要显著高于CA199和CA125，可以用于早期胆囊癌的诊断。

与胆囊良性疾病相比，胆囊癌的影像学表现多为黏膜层连续性中断或不规则增厚、浆膜层不规则增厚、胆囊壁失去了正常结构层次等[9]。超声是一种经济方便的检查，可作为胆囊疾病的首选检查，但是普通超声对胆囊良恶性疾病的鉴别有一定困难，超声造影、超声内镜以及高分辨率超声可以进一步提高胆囊癌的检出率[10-11]。闫慧霞[12]认为联合增强CT和超声造影对胆囊疾病进行诊断，两者联合诊断胆囊息肉、胆囊腺肌增生症和胆囊癌的准确率分别高达97.5%、90.0%和96.6%，具有很高的准确性。PET-CT能够检出直径＜1 cm的远处转移和淋巴结转移，可用于诊断早期胆囊癌，但是PET-CT在诊断胆囊癌与胆囊炎性疾病时可能会出现假阳性结果。

1.3 可疑患者行术中冰冻病理检查

随着我国术中冰冻病理检查的普及，有不少胆囊癌是术中发现的，重视术中胆囊结构的解剖，对可疑患者进行术中冰冻病理检查，尽可能做到早期发现和早期治疗。存在以下情况时建议行术中冰冻病理检查：（1）胆囊壁存在浸润或增厚，尤其是不规则增厚；（2）胆囊浆膜或者胆囊床周围的肝组织发现结节样增生；（3）胆囊黏膜溃疡或隆起样改变；（4）肝门部或远处出现肿大的淋巴结；（5）瓷化胆囊[13]。对于疑似患者，不能只切一小块病灶肿物进行活检，这样可能会引起肿瘤播散转移，而是应该将胆囊完整切除然后送检。术中冰冻病理检查的主要目的是判断肿物的良恶性，但对于判断胆囊癌T分期的结果并不十分可靠，尤其是早期胆囊癌。国外有研究显示术中冰冻判断胆囊疾病良恶性的准确性为95.3%，判断胆囊癌T分期的准确性为70%～85.7%[14-15]。国内张铃福等[16]的研究显示，术中冰冻证实意外胆囊癌的准确性为96.5%，但是判断胆囊癌T分期的准确性仅有43.8%。因此我们仍然要密切关注最终的术后病理结果，以术后病理结果为准。

2 术中意外胆囊癌的外科处理

2.1 是否同期行胆囊癌根治术

随着术中冰冻病理检查的普及，在术中发现的意外胆囊癌不在少数。对于术中发现的意外胆囊癌，如果术中诊断明确，患者身体条件可以耐受，应根据术中冰冻病理检查的结果实施胆囊癌根治术。也有研究显示，进行二次补救手术的意外胆囊癌患者与首次手术时便行胆囊癌根治术的患者相比，术后生存期并无统计学差异[17]。但是考虑到二次手术给患者带来的伤害，首次手术后可能引起术区粘连给二次手术增加了难度，以及随着时间的延长可能导致肿瘤进一步进展。因此建议如果术中诊断明确意外胆囊癌，应该术中同期进行胆囊癌根治术，但是术中冰冻病理检查判断早期意外胆囊癌T分期的准确性较差，因此在选择手术的切除范围时需要谨慎，应该与患者及其家属交代清楚。

2.2 是否中转开腹

与开腹手术相比，传统观点认为腹腔镜手术易引起肿瘤播散以及难以达到有效的淋巴结清扫数量。随着腹腔镜手术技术日益成熟，越来越多的研究显示腹腔镜胆囊癌根治术是可行的，并且在淋巴结清扫和患者预后方面与开腹手术相差无几，且患者住院时间更短[18-19]。有研究显示，与开腹手术相比，T1和T2期胆囊癌患者行腹腔镜手术是安全可行的，两组患者的术后生存期无统计学差异，并且腹腔镜手术对患者的创伤要更小[20-21]。因此腹腔镜技术成熟的团队可以选择合适的意外胆囊癌进行腹腔镜手术，如果腹腔镜手术存在困难，则立即中转开腹，以免造成肿瘤发生医源性播散。

2.3 手术切除范围

术中意外胆囊癌的手术切除范围主要由术中冰冻病理检查的结果决定，目的是R0切除。Tis和T1a期胆囊癌，仅行单纯胆囊切除术几乎可以获得100%的5年生存率[22]。T1b期胆囊癌手术切除范围仍存有争议，有研究显示，T1b期胆囊癌行单纯胆囊切除术与胆囊癌根治术（胆囊切除+淋巴结清扫+胆囊床周围肝组织切除）的效果相似，患者术后5年和10年的生存率无统计学差异[23-24]。我国一项关于T1b期胆囊癌的多中心研究显示，与单纯胆囊切除术相比，胆囊切除+区域淋巴结清扫或胆囊癌根治术可以明显提高患者生存期；当存在区域淋巴结转移时，胆囊癌根治术要优于胆囊切除+区域淋巴结清扫术[25]。近期Wang等[26]认为，若T1b期胆囊癌的肿瘤直径＜1 cm，则单纯胆囊切除术是足够的；若直径≥1 cm，则胆囊癌根治术要优于单纯胆囊切除术。关于T2期胆囊癌，2019 年CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识中推荐的手术切除范围为胆囊切除+肝脏S4b联合S5段切除（保证切缘阴性）+区域淋巴结清扫[27]。近期一项国际间的多中心研究显示，T2期胆囊癌行胆囊床周围肝组织的楔形切除与肝脏S4b联合S5段切除相比，两者术后5年无瘤生存率并无统计学差异，分别为74.1%和71.5%[28]。T2期胆囊癌按照肿瘤的位置分为T2a期（肿瘤位于腹腔侧）和T2b期（肿瘤位于肝脏侧）。有研究显示，T2b期胆囊癌行胆囊癌根治术患者术后5年的生存率为80.3%，行胆囊切除+淋巴结清扫术患者术后5年生存率为30.0%，差异有统计学意义；T2a期两种手术方式患者术后5年生存率分别为70.5%和54.8%，差异无统计学意义[29]。因此关于T2a期和T2b期胆囊癌合理的手术切除范围仍然需要更多的研究进行探索。T3期胆囊癌已经突破浆膜侵犯到肝脏或者周围一个邻近的组织器官，为到达R0切除，需要切除受累的组织器官。手术切除范围建议：T3N0期胆囊癌侵犯肝脏＜2 cm，行肝脏S4b+S5段切除即可；若T3期肿瘤侵入肝脏≥2 cm，累及胆囊颈部、胆囊三角或者肝右动脉、肝十二指肠韧带淋巴结阳性（T3N1）表明肿瘤细胞可能已经侵犯了整个右半肝，需进行肝右三叶或者右半肝的切除[27]。T4期胆囊癌如果能达到R0切除，可以改善患者的预后，但往往需要行右半肝联合受累脏器的切除，手术难度大、风险高。

如果胆囊癌没有发生肝外胆管侵犯，常规无需切除肝外胆管，保证切缘阴性即可。有研究显示，如果胆囊癌没有侵犯肝外胆管，常规肝外胆管切除并不能提高患者术后生存期和淋巴结清扫数量，也不能降低复发率，反而会引起更多并发症[30-31]。门静脉侵犯不是手术禁忌证，为达到R0切除，可行门静脉切除重建，如果门静脉主干被肿瘤广泛包绕（超过180°）或者双侧门静脉分支被累及，则失去了手术指征[32]。如果患者存在腹膜多发转移、肝脏内多处转移、腹主动脉旁淋巴结转移和远处转移则暂时失去了手术根治指征[27，33]，但可行姑息性治疗改善症状，提高患者生存质量。有研究显示，如果胆囊癌侵犯了腹腔脏器浆膜或出现腹膜转移，行肿瘤切除联合腹腔热灌注化疗可以使患者获益[32]。

2.4 淋巴结的清扫

淋巴结转移是影响患者预后的重要因素之一，术中意外发现的胆囊癌需进行区域淋巴结清扫。胆囊的淋巴回流路径主要有三种：（1）最常见的是右侧回流路径：首先沿着肝十二指肠韧带，然后到达胰十二指肠后上，最后汇入腹主动脉旁淋巴结；（2）其次常见的是左侧回流路径：首先沿着肝十二指肠韧带，然后到达肝动脉与腹腔干，最后汇入腹主动脉旁淋巴结；（3）最少见的路径是肝门部区域淋巴结引流[34]。淋巴结的清扫范围建议：Tis和T1a期胆囊癌极少发生淋巴结的转移，因此常规不用进行淋巴结清扫；对于T1b期胆囊癌建议清扫肝门区、肝动脉与肝十二指肠韧带组的淋巴结；对于T2期及更晚期胆囊癌建议清扫肝门区、肝十二指肠韧带、肝动脉和胰头周围的淋巴结，如果术中病理结果显示肝动脉或胰头后淋巴结转移则扩大清扫腹腔干和腹主动脉旁淋巴结，建议总共至少清扫6枚淋巴结[25，27，35]。

2.5 穿刺部位是否切除

较为保守的观点认为，相对其他肿瘤而言，胆囊癌术后的切口种植转移发生率较高，建议对穿刺部位常规进行切除。切口种植转移可能与术中胆囊破损、胆漏、气腹的烟囱效应和器械反复触碰病灶等有关。一项Meta分析将1991—1999 年与2010—2014 年之间的意外胆囊癌腹腔镜切口种植转移率作了比较，发现切口种植率从过去的18.6%下降到了10.3%，这可能与腹腔镜技术日益成熟有关[36]。Maker等[37]研究显示，穿刺部位的切除并不会使意外胆囊癌患者的生存期增加。美国的一项多中心研究也同样发现，常规穿刺部位的切除不能改善患者预后，反而会给患者带来更大的创伤且增加了术后腹壁切口疝的风险[38]。因此意外胆囊癌的手术穿刺部位常规可不作切除，如果在取出胆囊时没有使用取物袋，则建议切除穿刺部位。为了减少由手术原因导致肿瘤发生切口种植或者腹腔转移，可以尝试以下措施：（1）术中保持胆囊完整无破损，避免胆汁外溢进入腹腔；（2）术中尽可能不挤压胆囊和触碰病灶；（3）取出标本时用标本袋，必要时扩大切口；（4）术中防止戳卡口漏气，术后先慢放气腹，然后再拔鞘管；（5）手术结束后对于切口和腹腔可用蒸馏水或者化疗药物进行冲洗；（6）关腹时腹膜缝合紧密[13]。

3 胆囊切除术后意外胆囊癌的二次手术

3.1 二次手术及术前评估

单纯胆囊切除术后发现的意外胆囊癌追加二次补救手术的目的是为了切除首次术后的残余病灶，以到达R0切除。Tis和T1a期意外胆囊癌患者，单纯胆囊切除术几乎可获得100%的5年生存率，对于首次术中无胆漏并且切缘阴性的Tis和T1a期意外胆囊癌不需要行二次补救手术。如果首次术中切缘阳性，则建议追加二次补救手术；如果首次术中发生了胆漏，则建议完善相关检查（如肿瘤标志物、增强CT以及PET-CT等）明确是否存在肿瘤的播散转移。T1b期胆囊癌是否追加二次手术仍存有争议，有研究显示，T1b期意外胆囊癌追加二次手术并不会改善患者的生存期[39]。吴向嵩等[40]对T1b期意外胆囊癌追加二次补救手术，术后病理发现有些T1b期意外胆囊癌存在病灶残留复发的迹象，建议T1b期胆囊癌追加二次补救手术。二次补救手术可以明显提高T2和T3期意外胆囊癌患者的生存期，建议T2期及更晚期的意外胆囊癌进行二次补救手术，切除残余病灶[17，39]。

意外胆囊癌在进行二次补救手术前需要完善相关检查如心肺功能、肝肾功能、电解质、肿瘤标志物等，并且需要进行胸腹CT或MRI检查，甚至PET-CT检查，目的是排除远处转移[40]。Goel等[41]研究显示，PET-CT可以很好地评估术后意外胆囊癌的残留病灶，并且建议PET-CT阴性的T1b期意外胆囊癌患者可避免二次手术，随访观察即可。对于T3期意外胆囊癌或者首次术中发生了胆漏的意外胆囊癌，二次手术前可以先进行腹腔镜探查，明确是否存在腹膜等远处多发转移，也许可以避免不必要的开腹手术[40，42]。

3.2 二次手术的时机及手术方式

意外胆囊癌二次手术的时机尚无统一的标准，美国一项多中心研究显示，二次手术时机在4～8周的患者中位生存期为40.4个月，明显高于4周以内（中位生存期为17.4个月）和8周以后（中位生存期为22.4个月）[43]。然而也有研究显示二次手术时机小于2周的中位生存期为86.1个月，明显高于2周到1个月之内（中位生存期为26个月）和1个月以后（中位生存期为27.4个月）[44]。考虑胆囊癌恶性程度高且易发生转移扩散，我们认为充分评估病情后，应该尽早行二次补救手术。对于二次手术方式选择腹腔镜还是开腹，一项多中心研究显示，意外胆囊癌二次补救手术选择腹腔镜手术并不劣于开腹手术，腹腔镜组患者术后3年的总体生存率为87%，开腹手术组患者术后3年的总体生存率为62%[45]。因此腹腔镜技术成熟的团队对意外胆囊癌行二次手术时可以选择腹腔镜手术。

综上所述，意外胆囊癌是在胆囊切除术中或术后意外发现的胆囊癌，其本质是由于术前漏诊所致，好在大多数意外胆囊癌被发现尚处于疾病早期，有手术根治的机会，因此从这个角度来说意外胆囊癌也是幸运的。另外，临床工作中我们应加强对胆囊癌的认识，提高胆囊癌的早期诊断和早期处理，以免延误病情。