自动化头颅计算机断层扫描灌注成像在脑急性大血管闭塞血管内治疗中的应用研究进展

孙大鹏，霍晓川，马高亭，佟旭，张雪蕾，缪中荣

在全球范围内，卒中是导致死亡的第二大原因[1]。缺血性卒中约占急性卒中的85%，其中大血管闭塞引起的急性缺血性卒中约占20%，它是引起患者中重度残疾和死亡的最主要原因[2-3]。2015年，5项关于机械取栓的随机对照试验证实了机械取栓治疗发病6 h内的前循环近端大血管闭塞的安全性和有效性[4]。2018年，DWI或CTP联合临床不匹配对醒后卒中和晚就诊卒中患者使用Trevo装置行神经介入治疗（DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN）研究和影像评估筛选缺血卒中患者血管内治疗3（endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE 3）研究通过RAPID自动化软件处理的灌注影像筛选患者，将在特定人群的机械取栓时间窗由6 h延长为24 h[5-6]。2021年，卒中治疗学术产业圆桌会议（stroke treatment academic industry round table，STAIR）建议在初级卒中中心普及头颅CTP检查用以评估患者病情[7]。目前，越来越多的卒中中心开始应用自动化CTP评估患者是否适合机械取栓。因此，了解自动化CTP参数的具体意义及其在临床中的应用和局限性具有重要意义。

1 自动化头颅CTP的定义及参数

自动化CTP是通过自动化灌注处理软件处理CTP原始数据的一种灌注成像方式。目前，自动化处理软件有RAPID（iSchemaView，Menlo Park，CA）、MIStar（Apollo Medical Imaging Technology，Melbourne，Australia）和Olea（Olea Medical Solutions，La Ciotat，France）等。其中RAPID软件为2018年美国心脏学会/美国卒中学会相关指南推荐的对时间窗＞6 h大血管闭塞患者的影像筛选工具[8]。

CTP是由静脉注射的碘化对比剂的流入和流出过程中多个瞬间序列图像组成。CTP的原始数据采集后，源图像被转移至后处理工作站，工作站中的自动化软件处理为用于临床评估的参数图。CTP参数是根据对比剂流入和流出所产生的时间-密度曲线计算获得。自动化CTP参数主要有残余功能达峰时间（time to maximum，Tmax）、平均通过时间（mean transit time，MTT）、脑血流量（cerebral blood flow，CBF）和脑血容量（cerebral blood velocity，CBV）。

Tmax是指对比剂在局部脑组织达到残余功能峰值的时间，单位为秒；MTT指对比剂通过脑组织的平均时间，单位为秒，MTT在脑灰质的正常值为4 s，脑白质的正常值为4.8 s；CBF指每100 g脑组织内单位时间内的血流量，单位为mL/（100 g·min），脑灰质为50～60 mL/（100 g·min），脑白质为25 mL/（100 g·min）；CBV指每100 g脑组织内含有的血容量，包括组织中和血管中的血液，单位为mL/100 g，脑灰质为4～5 mL/100 g，脑白质为2 mL/100 g[9]。其中CBF、CBV与MTT之间换算公式为：CBF=CBV/MTT[10]。

2 自动化CTP在急性大血管闭塞性缺血性卒中患者血管内治疗中的应用

2.1 核心梗死体积的评估 目前MRI中DWI序列仍是评估急性缺血性卒中患者脑梗死核心的金标准[11]。但由于CTP相较于MRI具有成像速度快、技术操作简便及更易普及等特点，临床中更多采用平扫头颅CT和CTP评估核心梗死体积。相较于平扫CT根据低密度脑组织和ASPECTS评分评估核心梗死体积[12]，CTP更加直观和敏感，不直接显示梗死脑组织，而是依据血流异常情况间接预测梗死组织区域[13]。研究表明，相对脑血流量（relative cerebral blood flow，rCBF）能准确评估急性缺血性卒中患者的核心梗死体积[14]。Campbell等[15]研究表明rCBF是自动化CTP评估核心梗死体积的最佳参数，最佳阈值为31%。Cereda等[16]对103例接受自动化CTP和MRI检查患者的影像数据进行分析，发现38%为rCBF评估DWI体积的最佳阈值；但是在约5%的患者中，rCBF＜38%明显高估了DWI的核心梗死体积，这使得半暗带的体积被低估，因此研究者确定最准确评估核心梗死体积的阈值为30%。SolitaireTM血管内机械取栓作为急性缺血性卒中血管内主要治疗试验（SolitaireTMwith the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment for acute ischemic stroke，SWIFT PRIME）以头颅自动化CTP的rCBF＜30%体积作为核心梗死体积，发现基线的核心梗死体积与成功再灌注27 h后在MRI或CT手动勾画的亚急性低密度梗死病灶体积密切相关，且并未高估核心梗死体积，预测的核心梗死体积与勾画的成功再灌注27 h后梗死体积的差值中位数仅为13 mL[17]。Amukotuwa等[18]将灌注影像rCBF的阈值从20%～44%分成12个阈值并分别与DWI测得的梗死体积进行对比，结果验证关于机械取栓的临床试验中应用rCBF＜30%预测梗死核心是合理的。

2.2 缺血半暗带的评估 缺血半暗带是核心梗死脑组织周围的低灌注脑组织，这部分脑组织结构完整，低灌注程度未低于神经功能受损阈值，一旦血流恢复，脑组织功能即可恢复正常[19]。在自动化CTP影像上，缺血半暗带（脑组织低灌注区域与核心梗死区域不匹配）的体积为Tmax＞6 s脑组织体积与rCBF＜30%脑组织体积的差值。DEFUSE 3研究即应用了Tmax＞6 s的体积与核心梗死体积的不匹配计算缺血半暗带的体积[6]。Olivot等[20]通过对发病3～6 h的急性缺血性卒中患者基线头颅MRI灌注加权影像与最终梗死体积（发病30 d头颅MRI FLAIR序列显示的梗死体积）比较，发现Tmax识别早期临界低灌注脑组织的最佳阈值为4～6 s。相关临床研究发现，Tmax＞6 s为临界低灌注脑组织的最佳预测参数[11，21]。

2.3 脑侧支循环的评估 脑侧支循环的血流代偿是缺血半暗带存在的关键[22]。多种影像参数均可反映脑侧支循环情况，最简单的方法是通过头颅平扫CT的低密度缺血变化评估侧支循环情况，即低密度体积越大侧支循环状况越差，但这种方法的敏感性较低，不同评估者间亦存在较大差异[23]。CTA也可评估脑侧支循环情况，但通过眼动脉、软脑膜吻合支等实现的侧支循环血流较正常血流到达脑组织延迟，而CTA是在对比剂注射后动脉相的峰值期采集图像，此时侧支循环血流未完全充盈，导致侧支循环评估被低估[24]。DSA是评估侧支循环的金标准，但DSA有两个缺点：①血管内治疗前通过DSA评估侧支循环往往会延误闭塞血管开通时间；②DSA不能用于股动脉穿刺开始前筛选患者。

自动化头颅CTP的低灌注强度比（hypoperfusion intensity ratio，HIR）和CBV指数可以较好地评估脑侧支循环代偿情况。HIR为Tmax＞10 s脑组织体积与Tmax＞6 s脑组织体积的比值，Olivot等[25]采用常规血管造影方法评估侧支循环，结果发现MRI灌注加权图像的HIR可以预测侧支循环情况，低HIR提示侧支循环情况较佳。Guenego等[26]在研究中假设自动化CTP评估侧支循环的HIR可预测在患者从初级卒中中心转运到高级卒中中心期间梗死体积的增长速度，结果显示HIR与梗死体积增长速度密切相关，并且HIR≥0.5的患者在转运过程中梗死体积迅速增长的可能性为83%。相关研究探索HIR与基于DSA的美国介入和治疗神经放射学学会（American Society of Intervention and Therapeutic Neuroradiology，ASITN）/介入放射学学会（Society of Interventional Radiology，SIR）侧支循环分级之间的关系，结果发现HIR是预测ASITN/SIR侧支循环分级的有效指标，并且HIR＜0.4是预测ASITN/SIR 3～4级的最佳参数[27]。CBV指数是另一个自动化CTP评估患者侧支循环情况的参数，它是缺血半球Tmax＞6 s脑组织平均CBV与整个大脑半球Tmax≤4 s脑组织平均CBV的比值。Arenillas等[28]通过对SWIFT PRIME研究中接受自动化CTP检查患者的影像进行回顾性分析，结果发现CBV指数可以评估患者侧支循环情况，CBV指数＞0.7提示侧支循环情况较佳，核心梗死体积增长速度较慢。

2.4 识别闭塞血管的类型 头颅CTA或MRA能在血管内治疗前识别患者闭塞血管的类型，自动化CTP同样可以识别闭塞血管的类型，这是因为人类的脑动脉与其供应血流的脑组织是相对一致的，这种一致性意味着特定动脉的阻塞将导致脑组织的特征性灌注缺陷，而这种缺陷可以被CTP识别，故CTP可以识别急性大血管闭塞[29]。不过，大脑中动脉M2、M3段，大脑前动脉A2、A3段，大脑后动脉P2、P3段等远端中血管较近端大血管相比，具有血管内径小、数量多、分支解剖变异大及皮层静脉分散的特点，CTA识别这些血管闭塞的敏感度较低，仅为33%。相关研究结果显示，受训者和普通放射科医师根据CTA评估闭塞血管，结果漏诊了28%的M2段闭塞患者[30]。Amukotuwa等[31]通过对连续373例接受自动化CTP的急性大、中血管闭塞患者的Tmax分布图进行分析，发现闭塞血管流域的Tmax延迟对远端中血管的识别灵敏度＞95%，特异度＞84%，ROC曲线下面积＞90%，明显优于CTA检查结果。

2.5 指导急性大血管闭塞的患者选择 自动化CTP可快速识别脑侧支循环代偿情况，定量计算出缺血性卒中患者核心梗死和缺血半暗带体积，进而筛选出接受血管内治疗获益的急性大血管闭塞患者。延长急性神经功能缺损患者溶栓联合动脉治疗时间（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits-intra arterial，EXTEND-IA）、SWIFT PRIME、DAWN和DEFUSE 3等随机对照研究主要应用了自动化CTP（部分采用MRI）评估患者核心梗死和缺血半暗带体积，这些研究均表明低灌注区域与梗死核心不匹配（EXTEND-IA、SWIFT PRIME和DEFUSE 3）或临床症状与梗死核心不匹配（DAWN）患者接受血管内治疗可以获益，这种获益在发病＞6 h就诊的不匹配患者中尤为显著[5-6，32-33]。

Sarraj等[34]发现自动化CTP中的核心梗死体积增长的速度与接受血管内治疗的大血管闭塞性缺血性卒中患者的90 d预后存在密切关联；与6 h内接受血管内治疗的患者相比，在卒中发作6 h后接受血管内治疗且核心梗死体积快速增长的患者（≥10 mL/h）预后更差。因该研究排除了大核心梗死体积的患者（核心梗死体积＞70 mL），故对于该人群能否从血管内治疗中获益，目前尚未明确。多项高效再灌注血管内治疗卒中试验（highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES）协助组发布的一项荟萃分析结果表明，脑组织核心梗死体积越大，患者获得功能独立性的概率则越低，治疗效果越具有时间依赖性[35]。优化急性缺血性卒中血管内治疗的患者选择前瞻性队列研究（optimizing patient’s selection for endovascular treatment in acute ischemic stroke，SELECT）发现，尽管接受血管内治疗的大核心梗死体积患者获得良好预后的比例随着脑梗死核心体积增大和治疗时间延长而显著下降，但该研究仍显示血管内治疗可使大核心梗死体积的患者获益，但需要进行随机对照研究进一步验证[36]。Seners等[37]对法国筛选机械取栓患者的急性多模态影像研究（French acute multimodal imaging study to select patients for mechanical thrombectomy，FRAME）的前瞻性数据库进行回顾性分析，探索发病6 h内自动化CTP（部分MRI）明确的核心梗死体积＞50 mL患者接受血管内治疗的安全性和有效性，结果显示存在缺血半暗带的患者可从血管内治疗中获益，但有待进行随机对照研究进一步探索。Yoshimoto等[38]回顾性分析了157例发病在24 h内连续入院的基线核心梗死体积在70～300 mL的患者，发现对于核心梗死体积在70～100 mL的患者可从血管内治疗中获益。当前研究提示核心梗死体积较大患者仍然能够获益，但是缺乏随机对照研究结果验证。由首都医科大学附属北京天坛医院发起的一项大梗死核心的前循环大血管闭塞患者血管内治疗研究——多中心、前瞻性、开放标签、终点盲法、随机对照研究（study of endovascular therapy in acute anterior circulation large vessel occlusive patients with a large infarct core：a multi-centered，prospective，open-label，blind endpoint，randomized controlled trial，ANGELASPECT）正在进行中，以ASPECTS评分与自动化CTP或MRI（RAPID软件）结合起来评估大梗死核心，其入组标准为：①发病时间在24 h内，ASPECTS为3～5分的患者；②如ASPECTS＞5分，且发病时间＞6 h，则通过自动化CTP或MRI确定核心梗死体积70～100 mL的患者；③如ASPECTS＜3分，通过自动化CTP或MRI确定核心梗死体积为70～100 mL的患者[39]，期待为精准地探索大梗死核心血管内治疗的获益性提供高级别证据。

3 自动化CTP的局限性

自动化CTP的技术难点主要有：①患者移动导致运动伪影的出现；②扫描时间不足导致影像质量不佳。如果在CTP扫描时患者头部发生移动，应将头部固定，并使头部两侧保持对称，在扫描开始时尽量使患者保持平静。由于CTP自动化分析软件需要识别对比剂流入动脉，从静脉流出的全过程，才能获得动脉流入及静脉流出曲线，精确地计算缺血区域的血容量。但是对于大血管闭塞患者对比剂流入动脉的时间相对延迟，因此建议对于此类患者，CTP扫描时间应为60～70 s[40]。

由于多种原因会导致通过CBF评估的脑组织核心梗死体积与不可逆损伤的脑组织存在差异，其中最主要的原因是异常CBF持续时间，对于急性大血管闭塞患者若最终血管没有再通，那么最终梗死体积将大于CBF评估基线的核心梗死体积。反之，若血管早期实现快速再通，即使对于CBF非常低的区域，最终脑组织亦无梗死病灶。因此，对于早期发病患者可能需要更加严格的rCBF阈值预测核心梗死体积[41]。相关研究建议对于发病90 min内的急性大血管闭塞患者，以rCBF＜20%评估核心梗死体积更为准确[42]。另外，由于Tmax对对比剂延迟到达比较敏感，而在某些特定情况下Tmax延迟并不意味着临界低灌注，如慢性颈动脉闭塞患者CBF、CBV和MTT虽然正常，但Tmax仍可能存在延迟。

4 总结与展望

自动化CTP可以快速、精确地评估核心梗死体积、缺血半暗带、侧支循环及闭塞血管情况，而不会增加急诊血管内治疗流程的延误，并容易普及[7]。因此，自动化CTP已成为在血管内治疗前评估患者能否从中获益的重要影像方式。不过，目前自动化CTP在急性后循环大血管闭塞中的应用仍处于“空白”阶段，未来应优化自动化处理软件的算法，积极应用其作为后循环大血管闭塞的术前评估工具，使更多患者获益。目前自动化CTP在初级卒中中心的普及率较低，未来初级卒中中心也应积极应用其筛选患者，以减少救治延误。

【点睛】自动化CTP是在血管内治疗前评估急性脑大血管闭塞患者能否从中获益的重要影像方式。未来还需不断优化自动化CTP处理软件的算法，积极应用其作为后循环大血管闭塞的术前评估工具，使更多患者获益。