体外膜肺氧合支持下的输血策略

司念 李可 魏晴

ECMO起源于上世纪五十年代[1]，作为一种体外生命支持技术，越来越频繁地应用于危重症患者的救治中。然而ECMO治疗过程中对血液成分有极大影响，接受该治疗的患者往往伴有出血和凝血功能障碍等并发症，需要进行输血治疗。针对ECMO患者的输血需求，涉及到不同的输血策略，比如选择何种血液成分、血红蛋白（hemoglobin，Hb）低到什么程度才输血、Hb应维持在什么水平，以及不同的输血阈值、输血量与患者不良预后是否相关。目前ECMO患者的最佳输血策略，国外研究尚无定论，国内相关研究更是缺乏。合理使用各种血液成分，特别是在用血量较多的ECMO支持治疗过程中，应用最佳的输血策略至关重要。本文综述了ECMO支持治疗过程中有关输血的文献报道，供临床参考。

1 ECMO简介 ECMO源于传统心肺旁路，分为两种模式：（1）静脉-静脉ECMO（venovenous extraco rporeal membrane oxygenation,VV-ECMO）它的工作原理是从体内引出静脉血→体外氧合和二氧化碳移除→血液回归静脉循环；（2）静脉-动脉ECMO（ve noarterialextracorporeal membrane oxygenation,VAECMO）它的工作原理是从体内引出静脉血液→体外氧合，移除二氧化碳→血液回归动脉循环；前者为呼吸功能不全患者提供生命支持，还成功地应用于新生儿呼吸衰竭，后者为心功能不全和心肺功能不全患者提供生命支持[2]。

2 ECMO过程中的出血和血栓风险 ECMO属于侵入性的治疗手段，需要使用体外循环管路替代中心或外周动静脉，引起出血、血栓栓塞、凝血功能障碍等多种并发症，比如下肢深静脉血栓、弥散性血管内凝血、颅内出血、肝脏损害等[3-5]。

ECMO治疗期间由于血流动力学改变，如血流停滞和形成湍流，影响红细胞（red blood cell,RBC）膜的稳定性，血液泵支持下的高剪切力以及膜氧合器的压力差，使RBC聚集性和可变形性出现改变，易发生出血和溶血。RBC高度的可变形性在血液的微循环中发挥着重要作用，因为这种高变形性，RBC可以顺利通过只有自身直径一半的毛细血管，使RBC在正常情况下占据全血容量50%时还能保持低粘滞性，如果RBC变形性降低，就会对微循环造成较大的影响[6]。

除了红细胞膜的改变，研究还显示，使用ECMO治疗的患者，血小板出现聚集功能障碍和数量减少，血小板减少的发生率为21%，其原因为：血液和外来通路表面接触后，高剪切力一方面促使血小板活化，增加血栓形成风险，血小板消耗过多引起血小板减少；另一方面，高剪切力造成血小板表面受体减少，血小板黏附分子糖蛋白Iba（glycoproteinIba，GPIba）和糖蛋白Ⅵ（glycoproteinⅥ，GPⅥ）减少，血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）多聚体减少，最终导致vWF和血小板结合减少，血小板黏附性降低[7]。2018年的一个研究中发现，若仅使用晶体溶液或RBC灌注ECMO回路，将很快发生稀释性血小板减少和稀释性凝血病。血小板的损伤在启动ECMO15分钟内就会发生，且持续整个使用期间直至停止[8]。

ECMO支持过程中，还可出现多种凝血因子水平降低。据报道ECMO使用后24小时内凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ以及纤维蛋白原、抗凝物质（纤溶酶原、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和蛋白S）降至正常成人水平以下[9,10]。

ECMO启动后，管道通路的表面被Hb、白蛋白、纤维蛋白原覆盖，紧接着糖蛋白、vWF引发血小板聚集，继而血小板活化引起组织因子释放，激活凝血系统，凝血酶产生，促进血液凝固。ECMO连续使用过程造成的高凝状态、血流动力学改变（血流停滞、湍流）、血管内皮损伤和功能障碍，如果抗凝不充分和低血流状态就会在血管、通路和过滤器中形成血栓，引起栓塞。为避免这种情况发生，ECMO中最常采用肝素抗凝，体外生命支持组织（Extracorporeal Life Support Organization，ELSO）推荐将活化凝血时间（activated clotting time，ACT）控制在180～220 s。在极少数患者，肝素本身会间接造成血小板进一步耗竭，引起肝素诱导性血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia，HITT）[7,11]。

总而言之，ECMO支持下患者会发生出凝血功能障碍，溶血，出血和血栓形成等并发症，加之自身疾病的原因，在ECMO治疗过程中需输注多种血液成分，增加了输血相关并发症的发生几率，因此探索适宜的ECMO治疗输血策略非常必要。

3 血液成分在ECMO治疗中的运用

3.1 RBC：通常将Hb水平作为输注的触发点，早在2009年，PEEK G J等人关于ECMO治疗严重成人呼吸衰竭多中心随机对照试验（CESAR试验），推荐将Hb维持在12～14 g/dL[12]。2014年ELSO指南中也建议保持正常Hb水平（12～14 g/dL），这样才能维持动脉氧含量和氧气运输，进而为严重氧合功能障碍的患者提供氧气支持[13]。

不过，输注RBC的最初目的是增加氧运输，但并不意味着氧摄取也会随之增加。大多数RBC输注是为了保持预先定义的血细胞比容，不会提高组织氧合水平，所以有学者认为不一定要保持正常的Hb水平，在保持合理的组织氧合水平情况下，患者或许能从限制性输血策略中获益，并且有研究表明RBC输注和高死亡率、更严重并发症有关（如同种异体免疫风险、输血相关免疫调节、输血相关急性肺损伤、微循环障碍等）[13]。近年研究开始推荐限制性输血策略，VOELKER M T等人研究指出使用ECMO治疗患者中，限制性输血策略（低于7 g/L开始输血）并未导致患者死亡率增加[14]。欧洲心胸外科协会 (European Association For Cardio Thoracic Surgery，EACTS)推荐在ECMO治疗中，Hb＜8 g/dL需输注RBC[2]。德国的一个医疗机构对ECMO治疗患者，RBC输注阈值为Hb＜7 g/dL，目标是将Hb维持在7～9 g/dL[13]。另外，澳大利亚和法国的医院对ECMO治疗患者输注RBC使Hb＞8 g/dL[15]。

COMBES A等人在ECMO治疗重症ARDS一项随机对照研究中报道，Hb维持在7～8 g/dL，如果仍有低血氧则增加到10 g/dL，有休克或者氧气运输障碍的患者，建议Hb维持在8～10 g/dL[16]。但也有研究发现，对于血氧饱和度（oxygen saturation of blood，SaO2）和氧输送（oxygen delivery，DO2）持续低下的患者，尽管ECMO流量已调到最大，仍不能达到很好的效果，此时只有将输血阈值提高到10 g/dL，才可以建立足够的DO2[13]。

3.2 新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）：有研究指出ECMO支持治疗下输注FFP达到的目标为：国际标准化比值（International Normalized Ratio，INR）≤1.5或凝血酶原（Prothrombin，PT）＞70%[15]。McMichael[17]等报道他们的经验，推荐输注FFP来纠正凝血因子缺乏，他们对使用ECMO治疗婴儿，FFP的输注量为11 mL/kg/d，另两个单中心报道FFP用量为12.9 mL/kg/d和15 mL/kg/d。Guillaume Guimbretière等人研究还发现输注血液成分总量超过19个单位RBC，5个治疗量单采血小板和/或12个单位FFP的患者死亡率高达80%以上[17]。

3.3 血小板：目前血小板的输注阈值尚无定论，从20×109/L到100×109/L不等，有出血时，大多数研究中心建议血小板计数达75～100×109/L[18]。EACTS建议血小板输注阈值为50×109/L[2]。2014年ELSO指南建议血小板维持在75×109/L以上，2017年该指南建议有严重出血时，血小板维持于50～80×109/L[13,19]。美国血库协会（American Association Of Blood Banks,AABB）认为要需保持血小板＞100×109/L，才能够提供充足的初级止血水平。Texas儿童医院的研究显示可将血小板输注目标定为血小板计数＞100×109/L，另有研究建议血小板输注目标为＞80×109/L[20]。有研究认为重症监护室ICU（Intensive Care Unit）患者因为要考虑到侵入性操作和出血风险，要求输注血小板的阈值高于10～20×109/L（一般推荐用于化疗相关的血小板减少症的非ICU患者）。Greinacher和Selleng推荐：无论血小板水平高低，在患有原发性或继发性血小板异常出血的患者都要输注血小板[18]。也有研究指出除非血小板计数＜50×109/L，常规不给予预防性血液输注，若有出血，血小板计数≥80×109/L[15]。

3.4 冷沉淀凝血因子：在所有输注的血液成分中，冷沉淀凝血因子较少使用。2001年文献报道接受ECMO治疗患者的纤维蛋白原水平需大于2.0 g/L[21]。2014年ELSO指南推荐纤维蛋白原水平维持在250～300 mg/dL，2017年该指南指出严重出血患者，纤维蛋白原应该高于100/150～250/300 mg/dL[13,19]。Bembea等人报道输注阈值为纤维蛋白原低于145 mg/dL[22]。2018年有作者认为纠正低纤维蛋白原应当输注冷沉淀凝血因子或纤维蛋白原，使纤维蛋白原>150 mg/dL，若有出血，则要达200或250 mg/dL以上[8]。澳大利亚和法国有两家医院输注冷沉淀凝血因子，维持纤维蛋白原≥1.5 g/L。EACTS推荐纤维蛋白原低于100 mg/dL就要开始补充[2]。

此外，有研究表明VA-ECMO比VV-ECMO需要更多的RBC及其他血液制品，因为大约一半的VAECMO需要手术，开胸中央型VA-ECMO术中会发生出血，需要输血治疗[23]。2017年所做关于VAECMO的Meta分析发现，10个研究中血液成分平均输注量中位数分别是：RBC 17 U（8～21 U），FFP 15 U（4～21 U），血小板5 U（2～41 U）[11]。

ECMO辅助下患者输血需求极大，但并非输血越多越好。已有研究显示，ECMO治疗下患者死亡率与输血总量和次数呈正相关。德国对18名严重ARDS患者使用ECMO的输血统计分析中发现，死亡率为38.9%，但限制性输血组的死亡率并没有增高[24]；在另一项研究中，AGERSTRAND等人对38名使用了ECMO的ARDS患者采用了限制性输血策略，结果显示生存率为73.7%，且患者出血的并发症明显减低[25]。此外，以往对危重症患者的输血研究也指出，采用限制性输血策略（输注阈值Hb<7 g/dL）和开放性输血策略，两者比较，住院患者的死亡率有显著差异[26]。

4 总结 ECMO是挽救心肺衰竭患者重要支持手段，但在使用过程中可能出现诸多并发症。ECMO治疗患者需要输注多种血液成分，但ECMO治疗输血策略没有统一标准，已发布的指南略有差异，大都是从危重症患者的输血策略中借鉴而来的。另外，随着ECMO相关技术的发展，其适应证也不断扩大，不同适应证也应采用不同的血液管理策略。因此，探索和制定ECMO治疗下患者的最适宜输血策略，还需因地制宜，需要更多ECMO输血数据分析和进一步的循证医学研究。

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