散发型线粒体糖尿病一例

胡雅琴 宋薇 程宗佑

患者，男，43岁，因“腹胀纳差2天，间断抽搐4小时”于2017年11月3日入院。患者有糖尿病病史12年，长期使用胰岛素降糖(每日使用诺和灵30 R 1～2次，每日总剂量10～20 U)，血糖控制情况不详。患者2天前无明显诱因下出现腹胀、纳差，未调整胰岛素剂量。入院前一天晚上12点左右患者突发四肢抽搐，为强直性痉挛，持续2分钟左右，伴神志不清，无口吐白沫、双眼上翻及大小便失禁。自行停止约15分钟后再次抽搐，至当地医院查末梢血糖2.5 mmol/L，予葡萄糖及安定静推后好转，后由120转运至我院。患者2017年4月有类似抽搐情况发作史，至当地医院就诊考虑低血糖(末梢血糖2.2 mmol/L),予静脉推注葡萄糖治疗后好转。追问病史，患者近10年有明显听力下降，平时性格较淡漠，偶有头痛发作。否认药物、毒物、重金属接触史。否认传染病史、疫水疫区接触史、外伤输血史。患者父亲已故(原因不详)，母亲及其余7名兄弟姊妹均体健，无糖尿病及类似疾病家族史。入院体格检查：T 36 ℃，P 80次/分，R 18次/分，Bp 130/74 mmHg。身高155 cm，体质量42 kg，BMI 17.5 kg/m2。慢性面容，心、肺检查无异常，腹部稍膨隆，肠鸣音减弱，2次/分，无压痛及反跳痛。双下肢轻度凹陷性水肿。神经系统体格检查：神志清楚，神情呆滞，反应迟钝，对答尚切题。失写、失算，时间、地点、人物定向欠佳，计算力、短时记忆力减退。双耳听力减退，伸舌居中，四肢肌力Ⅳ级，肌张力正常，共济检查不配合，深浅感觉检查及四肢腱反射(++)，病理征(-)。实验室检查结果：入院时末梢血糖6.5 mmol/L；血常规：血红蛋白87 g/L(130～175 g/L，括号内为正常参考值范围，以下相同)；尿常规：尿糖(+)，酮体(-)，蛋白(+)；空腹血糖9.7 mmol/L(3.9～6.1 mmol/L)；肾功能：肌酐188 μmol/L(57～111 μmol/L)，血尿素氮14.98 mmol/L(3.60～9.50 mmol/L)，血尿酸483 μmol/L(208～428 μmol/L)；肌酸激酶362 IU/L(50～310 IU/L)；B型脑钠肽前体1 029 pg/ml(0～150 pg/ml)。肝功能、电解质、甲状腺功能未见明显异常。腹部超声检查示：双肾实质回声增强。心脏超声检查示：左心室壁增厚(室间隔厚13 mm，左室后壁厚12 mm)，二尖瓣少量反流，左心室舒张功能下降。心电图示：窦性心律，轻度ST段压低。胸部CT检查结果未见明显异常。头颅MRI检查示：脑内多发腔梗(双侧侧脑室旁、半卵圆中心见少量斑点状长T1长T2信号影)，脑萎缩。脑电图示：左额可疑棘-慢综合波。糖尿病相关检查：糖化血红蛋白5.9%(4.0%～6.0%)，果糖胺2.11 mmol/L(1.10～2.14 mmol/L)，糖尿病相关抗体检查均阴性。眼底照相未见视网膜色素变性，肌电图检查提示周围神经源性损害。C肽释放试验：空腹C肽1.9 ng/ml(1.1～4.4 ng/ml)，餐后2h C肽1.61 ng/ml。电测听检查提示双侧高频神经性耳聋。血乳酸检测：静息状态4.8 mmol/L(0.5～2.2 mmol/L)，活动后乳酸为8.5 mmol/L。本例患者为中年男性，曾诊断为2型糖尿病，结合患者存在听力减退、血肌酸激酶升高、高乳酸血症，基因检测结果提示存在m.3243 A>G基因突变，线粒体糖尿病诊断明确。

讨 论

线粒体糖尿病又称母系遗传的糖尿病伴耳聋(MIDD)，是一类较少见的单基因糖尿病，由线粒体DNA发生缺失或突变、线粒体结构或功能异常导致，临床多伴神经性耳聋。本例患者以糖尿病、听力下降、反复抽搐发作为特征，基因检测发现线粒体基因(mtDNA)中的点突变(3243A>G)而确诊。追踪其家系，患者母亲及7名兄弟姊妹均未出现血糖升高、听力下降等临床表现，且在对患者母亲进行基因检测时未发现线粒体基因突变，因此考虑该患者为散发型。2018年基于中国人群的一项Meta分析共纳入276例MIDD患者，其中母系遗传占98%，另2%为散发型[1]。另一项针对上海及江浙地区的人群研究也发现少数患者为散发型，其具体原因目前尚不明确，可能与环境导致体细胞基因突变有关[2]。

目前国内外已报道的相关线粒体基因突变位点已达数十种，其中m.3243A>G突变引起的线粒体糖尿病约占线粒体糖尿病总数的85%[3]。由于传递给子代的细胞质主要来源于母体，因此本病属于母系遗传病。部分子代中由于mtDNA突变比例始终低于发病阈值，在其一生中将不表现出线粒体糖尿病的临床特征，这就是卵母细胞的遗传瓶颈理论[4]。此外，线粒体疾病多表现为多系统疾病，常见累及高需能的组织和器官，如肌肉组织、神经系统、心脏、内分泌腺体等。因此，线粒体疾病临床表现多样，极易在起病初期误诊漏诊。

有数据显示，青年糖尿病患者中约有1%为MIDD[5]。本例患者31岁起病，BMI 17.5 kg/m2，符合MIDD临床特点。mtDNA突变导致糖尿病的机制目前尚未完全阐明，一方面，突变导致氧化磷酸化障碍、ATP合成下降，进而导致胰岛素分泌减少[6]；另一方面，突变的线粒体内氧自由基和超氧化物歧化酶增多，导致胰岛细胞凋亡。但近年也有研究认为，胰岛β细胞的胰岛素分泌和线粒体功能相互独立[7]。治疗方面，大部分患者在诊断2年后即需使用胰岛素。需要注意的是，二甲双胍的作用机制之一是抑制线粒体呼吸链复合体[8]，在线粒体糖尿病患者中使用二甲双胍可能进一步恶化线粒体功能，甚至可能导致乳酸酸中毒[9]。因患者曾多次出现低血糖诱发的癫痫发作，治疗过程中，我们将血糖控制目标适当放宽，患者住院期间空腹血糖控制在7～9 mmol/L，餐后2 h血糖控制在10～13 mmol/L。患者在住院期间及出院后随访期间未再出现过低血糖。

感音神经性耳聋是MIDD的特征性临床表现之一，往往也是临床医生诊断的切入点。约有70%的MIDD患者合并听力减退，多表现为双侧高频感音性耳聋。该患者有听力进行性减退史10年，入院后完善电测听结果提示双侧高频神经性耳聋。针对MIDD患者听力损伤，目前主要的治疗手段为人工耳蜗植入[10]。

胃肠功能障碍是线粒体病的常见表现，但在临床上却容易忽视。既往研究报道线粒体病患者的胃肠道症状仅占约15%[11]。其常见症状包括吞咽困难、腹痛、腹胀及便秘等，常表现为慢性起病、呈发作性加重，严重时可出现假性肠梗阻。目前针对线粒体疾病引起的胃肠功能障碍尚无特殊治疗方法，既往临床经验发现使用莫沙必利、红霉素、双歧杆菌、奥曲肽、新斯的明、辅酶Q10等药物可能有效。该患者有反复腹胀、纳差、便秘病史，2018年住院期间有肠梗阻发作，腹部立位X线检查提示肠管扩张积气，予石蜡油口服、莫沙必利增加胃肠动力后症状自行缓解。

m.3243A>G最初在线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征中被发现。MELAS综合征是由Pavlakis于1984年首先报道的[12]，可由线粒体DNA或核DNA突变导致。MELAS发病年龄多在10～40岁之间，其核心症状为高乳酸血症和卒中样发作。一般患者早期生长发育正常，之后出现生长发育迟缓，主要症状包括偏头痛样表现、认知障碍、癫痫、语言障碍等[13]。辅助检查可表现为血或脑脊液乳酸水平增高、肌酶正常或轻度增高。脑电图检查可见全脑性脑电失律，也可有局灶性异常放电。头颅MRI检查在MELAS综合征中有特殊表现，基底节区可见钙化灶，脑内可见多发长T1和长T2信号，以皮质下白质受累为主[14]。本例患者以抽搐起病，查血乳酸水平升高，肌电图提示周围神经源性损害，脑电图提示左额可疑棘-慢综合波，头颅MRI提示脑内多发腔梗，脑萎缩，结合基因检查结果，符合MELAS综合征的诊断标准。治疗方面应重视综合管理，保持能量均衡，防止能量代谢危象的发生。尽量避免精神刺激、过度劳累、熬夜、感染导致的能量消耗增加[15]。药物治疗是否有效尚缺乏足够的循证医学证据。目前MELAS综合征的大部分药物治疗都是针对修饰线粒体呼吸链的，如辅酶Q10、艾地苯醌等，可使血乳酸水平下降，并能改善患者的肌力和活动耐量。针对本例患者，我们建议其长期使用辅酶Q10，并规律监测血糖，尽量避免低血糖诱发的癫痫发作。

MIDD患者还易并发心脏及肾脏损害。有研究表明，线粒体功能障碍是心肌肥厚的重要机制。MIDD患者可在无缺血性心脏病的情况下发生心肌梗死、心力衰竭，这可能与心肌细胞ATP合成减少相关。在肾脏方面，大量研究证实，线粒体在糖尿病肾病(DN)中发挥重要作用。肾小球足细胞是DN进展的关键，而线粒体功能障碍在DN足细胞损伤中发挥重要作用[16]。MIDD患者较2型糖尿病患者更易于发生终末期肾病，部分患者在起病初就可能出现蛋白尿及肾小球滤过率的下降。该患者尿蛋白(+)，估算的肾小球滤过率(eGFR)26.65 ml/min，超声检查提示左心室壁增厚，双肾实质回声增强，可见心脏及肾脏均有受累。治疗过程中应注意动态监测患者心功能及肾功能，尽量避免使用肾毒性药物。

综上所述，MIDD临床表现多样、症状反复发作，患者常就诊于多个科室，误诊率高。鉴于上述疾病特点，临床上如遇到年轻起病、体型消瘦，尤其是伴有听力减退及多系统累及的糖尿病患者，我们应有所警惕，尽早行基因检测。一旦诊断明确为MIDD，应加强健康宣教，不应严格控制饮食，避免剧烈运动。降糖药物方面应避免使用二甲双胍并尽早使用胰岛素治疗。当患者线粒体疾病累及多个系统时，应注重多学科联合诊治，以求最大程度地改善患者的远期预后。