脑微出血与认知障碍

周杨 魏珍玉 钟萍

脑小血管病(CSVD)是由各种病因影响颅内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征，存在多种神经病理过程。据统计，20%～30%的缺血性卒中和脑出血患者伴有CSVD[1]。CSVD破坏了卒中后恢复所必需的脑网络重组，进而恶化缺血性卒中患者的功能预后。CSVD是血管性认知障碍最常见的病因，与大血管疾病和其他形式脑血管病在血管性认知障碍中的作用相同。此外，CSVD还可以引起抑郁、运动和步态障碍，给患者家庭和社会带来严重负担。

脑微出血(CMBs)是一种小的慢性脑出血，可能由颅内小血管结构异常所导致，与近期皮质下小梗死(RSSI)、腔隙、白质高信号(WMHs)等均属于CSVD的影像学标志物。既往认为CMBs不会引起相应的症状和体征，其临床意义尚有待确定。然而，近年来越来越多的文献报道，CMBs的数量及其在脑内的位置与认知功能之间存在一定相关性。因此，我们通过对现有文献进行回顾，描述CMBs与认知障碍之间的关系，以期为预防和治疗认知障碍提供新的方向。

一、脑微出血的概念和流行病学特点

CMBs是颅内巨噬细胞中含有的血液降解产物(主要是含铁血黄素颗粒)在血管周围的局灶性沉积，其形成原因是由于小血管退化以及随后从红细胞释放的血红蛋白分解而导致血液外渗[2]。含铁血黄素是一种强顺磁性物质，可以在磁场作用下被检测到。在对其顺磁磁化效应敏感的MRI序列上梯度回波T2加权成像(GRE-T2WI)或磁敏感加权成像(SWI)上，CMBs表现为小的、清晰的、低信号的、直径约为5～10 mm的圆形或卵圆形病灶，同时应排除钙沉积、铁沉积、血管流空或外伤性弥漫性轴索损伤等病变。CMBs主要发生在基底节、丘脑和小脑等小血管分布丰富的部位。CMBs的存在已被证明对脑组织有显著影响，可以导致其功能受损。

流行病学研究发现，CMBs的患病率随年龄增加逐渐上升。在不同人群中，CMBs的患病率也存在一定的差异。健康成年人中的患病率较低，约为5%；缺血性卒中患者中约为34%，卒中患者中约为60%[3]；在痴呆患者中，轻度认知障碍患者的CMBs患病率约为14%，阿尔茨海默病(AD)患者约为23%[4]。

二、脑微出血的危险因素

年龄是CMBs最显著的独立危险因素。在年轻人群(<40岁)中很少检测到CMBs，其患病率和数量随年龄的增加而增加[5]。鹿特丹的一项扫描研究发现，60～69岁年龄段人群的CMBs患病率为18%，而在80岁以上人群中，患病率增加至38%[6]；对鹿特丹研究的831名普通老年人进行了3.4年的随访，结果提示CMBs的患病率为24%～56%[7]，其中近一半患者存在多个CMBs。随着影像学技术的快速发展，在未来这一数字预计将进一步增加。

高血压是CMBs另一项重要的独立危险因素。研究发现，衰老和高血压相互作用在CMBs的发展中起重要作用，高血压增加了老年患者和老年实验动物的CMBs患病率[8]。

AD和脑淀粉样血管病(CAA)也是CMBs的重要危险因素。AD患者的CMBs患病率为26%～48%[9]，同时常检测出多个CMBs，这在临床上有一定指导价值，因为它们可能加重认知功能下降，可用于预测未来脑出血的风险。AD患者的CMBs通常表现出皮质/皮质下定位。此外，CAA在AD患者中也表现出相似的分布[10]，可能是因为大多数CMBs在受到CAA影响的血管中形成。在动物模型中，CAA也可以自发地发生CMBs。

除了上述几项危险因素，CMBs还与男性、吸烟、动脉高压、心房颤动、糖尿病、认知表现及载脂蛋白E(ApoE)基因型等存在关联。有研究证明了吸烟、不健康饮食、动脉高压和心房颤动在CMBs中的致病作用[11]。鹿特丹研究表明，CMBs在脑内的空间分布可以反映潜在的病因学差异，脑叶的微出血与ApoEε4和舒张压升高有关，而深部或幕下区域的微出血与腔隙性脑梗死、吸烟和收缩压升高有关[6]。CMBs的发生非常复杂，往往由多个病理过程共同参与。

三、脑微出血与认知障碍的相关性

CMBs通常不引起相应的症状和体征，且常规的CT和MRI检查难以检测到，因而长期以来未引起临床医生的重视。近年来，随着影像学技术的快速发展，GRE-T2WI和SWI的出现使CMBs的检出率显著提高。越来越多的学者发现，微出血的发生与各种病理生理状态存在一定的相关性。其中，受CMBs影响最常见的症状是认知功能改变。CMBs的影响后果可能取决于多种因素，包括CMBs的数量、大小、位置和(或)其他疾病的共同发生。强有力的证据表明，更多数量的CMBs与更严重的认知功能障碍有关。Seo等[12]证实颅内CMBs数量是多个领域认知障碍和痴呆严重程度的独立预测因子。一项纳入524例具有血管危险因素受试者的纵向研究结果显示，多个或混合性CMBs独立地显示出更高的痴呆全因风险[13]。在纳入3 906例人群的年龄基因/环境敏感性-雷克雅未克(AGES-Reykjavik)横断面研究中发现，存在CMBs尤其是多个CMBs，与更差的处理速度和执行功能有关[14]。此外，CMBs还与重要的行为问题相关，如卒中后情绪异常[15]、抑郁、自杀、疲劳和卒中后认知恢复受损[16]等。一项横断面研究表明，CMBs与全脑认知受损、注意力和处理速度下降及执行功能受损有关[17]。因此，未来的研究还应探讨在高危人群中预防CMBs是否能防治或延缓认知下降和(或)降低老年人行为异常的发生率。

CMBs的分布与认知障碍程度和损伤的认知域之间似乎存在解剖关系。在日本一项对1 279例无神经系统疾病的健康人群进行的研究中，研究者采用MRI梯度回波和简易精神状态检查量表(MMSE)探讨了疾病严重程度与CMBs位置之间的关系，结果表明CMBs位于深部的患者较位于脑叶的患者MMSE评分更低[18]。Chung等[19]研究检测了959例志愿者的特定认知领域，包括言语记忆、视觉空间执行功能、语言执行功能，结果表明脑叶CMBs与认知功能的变化相关，尤其是在视觉空间执行功能方面。一项Meta分析结果显示，深部脑区、脑叶区域、基底节和丘脑的CMBs与显著的认知功能下降相关[20]。“他汀治疗的主要结局-以患者为中心卒中患者偏好和有效性研究”(PROSPER研究)表明，校正性别、年龄、白质高信号和梗死后，幕下CMBs患者在即时图片-单词学习测试、延迟图片-单词学习和日常生活的器乐活动中得分显著降低，提示幕下CMBs与认知功能下降有关[21]。在深部脑区和脑叶区域的CMBs与注意力/执行力和流利度相关[22]。脑叶CMBs和主要位于左半球的CMBs被证明与迟发性抑郁相关[23]。颞叶CMBs与记忆和注意力障碍相关，而额叶CMBs与记忆障碍、概念转移、精神运动速度和注意力相关[24]。但应注意的是，由于磁共振成像方式固有的局限性、研究人群的不同、常用认知测试量表中的混杂变量(如教育程度等)及认知测量量表的敏感性不同等因素，根据CMBs的分布位置建立不同认知域的关联性仍然存在局限性。

四、脑微出血引起认知障碍的机制

迄今为止，CMBs影响认知功能的机制仍然是推测性的，主要包括以下几点：(1)CMBs可能通过含铁血红素局部沉积直接破坏皮质、皮质下及深部脑组织，导致其联系纤维、神经传导通路受损。(2)CMBs可能导致周围组织的功能紊乱，引起持续的局部炎症反应，局部血脑屏障被破坏，小胶质细胞和血管周围巨噬细胞活化。动物模型研究证实，CMBs可以干扰附近神经元和星形胶质细胞的功能；Cianhetti等[25]进行的研究表明，CMBs附近区域存在神经元和星形胶质细胞功能的暂时丧失，这些变化可能导致神经局灶发作(TFNEs)的发生。(3)CMBs附近的脑组织可能受到不可逆转的破坏。研究发现，CMBs患者的大脑白质状况看似正常，但CMBs却降低了其微观结构内的白质完整性[26]。(4)CMBs可能通过间接效应(如小动脉狭窄导致低灌注和微缺血损伤)影响认知功能。(5)CMBs是CSVD的其中一种表现，可能是影响认知功能的一种生物学标志物。当然，CMBs也可能仅是反映CSVD严重程度和类型的一个影像学标记物，对认知功能没有直接独立的影响。

五、总结与展望

目前，CMBs被认为是CSVD的一种表现。随着影像学技术的发展，在正常的老年人群和所有类型的脑血管病患者中，CMBs被越来越多地检测到；同时，许多学者发现CMBs在认知障碍患者中非常普遍，且CMBs的数量及部位与认知功能之间存在密切关系。然而，CMBs对认知功能影响的潜在机制仍不十分明确，因此，未来还需要进一步开展大规模的临床研究及探讨CMBs对认知功能影响的潜在机制研究，以期对预防和延缓高危人群发生认知障碍提供一定的帮助。