氟伐他汀致转氨酶升高并横纹肌溶解1例

仇梦如，吴明丽

(1.济宁医学院附属医院，山东 济宁 272000；2.嘉祥县人民医院，山东 嘉祥 272400)

1 病例资料

患者，女，79岁，因心前区不适4月余，双下肢无力伴疼痛，进行性加重4天，于2018年6月16日入院。2018年4月11日因心前区不适诊断为冠心病，院外规律口服阿司匹林肠溶片100 mg，每天1次，硫酸氢氯吡格雷片75 mg，每天1次，富马酸比索洛尔片5 mg，每天1次，氟伐他汀钠缓释片80 mg，每天1次，单硝酸异山梨酯片20 mg，每天2次。1月前(2018年5月15日)门诊复查，谷丙转氨酶(ALT)8.7 U·L-1，天门冬氨酸转氨酶(AST)19 U·L-1。患者既往无慢性肝病史，否认饮酒史。

入院体检：体温36.3 ℃，心率78次/min，呼吸19次/min，血压100/58 mmHg，心肺听诊未见异常，双下肢无水肿。实验室检查：尿常规 白细胞 1+，隐血 1+，蛋白质 2+；电解质：钾 3.47 mmol·L-1；心肌酶谱：肌酸激酶(CK)50 774 U·L-1，肌酸激酶同工酶(CK-MB) 719 U·L-1，乳酸脱氢酶(LDH)2 503 U·L-1，α-羟丁酸脱氢酶(HBDH)2 357 U·L-1；肝炎六项无异常。结合患者肌酸激酶水平及症状，考虑为横纹肌溶解症，遂停用氟伐他汀，继续应用其他药物。6月18日患者仍双下肢乏力，不能站立。肝功能：ALT 706.9 U·L-1，AST 1 294 U·L-1，心肌酶：CK 38 134 U·L-1，CK-MB 664 U·L-1，LDH 2 960 U·L-1，HBDH 2 819 U·L-1，血清肌钙蛋白I 0.008 ng·mL-1，肾功能无异常。给予硫普罗宁0.2 g，静滴，每天1次，水飞蓟宾葡甲胺片150 mg，口服，每天3次治疗。6月19日患者肉眼血尿，尿常规：隐血 2+，蛋白质2+，葡萄糖2+。考虑为肌红蛋白尿，停用阿司匹林及氯吡格雷。肝酶异常考虑为横纹肌溶解并发症，停用注射用硫普罗宁及水飞蓟宾葡甲胺片。6月22日，患者可下床活动。6月24日，肝功：ALT 494.6 U·L-1，AST 189 U·L-1；心肌酶谱：CK 2144 U·L-1，CK-MB 65 U·L-1，LDH 2119 U·L-1，HBDH 2103 U·L-1。尿常规：隐血-，蛋白质-。6月25日未再诉肌肉疼痛，饮食可。6月28日病情好转出院。院外继续服用单硝酸异山梨酯片，阿司匹林肠溶片，富马酸比索洛尔片。7月20日随访，ALT 12.3 U·L-1，AST 20 U·L-1，CK 73 U·L-1，CK-MB 19 U·L-1，LDH 264 U·L-1，HBDH 209 U·L-1。9月24日随访ALT 11.5 U·L-1，AST 17 U·L-1，CK 55 U·L-1，CK-MB 17 U·L-1，LDH 187 U·L-1，HBDH 148 U·L-1。

2 讨论

患者服用阿司匹林、氯吡格雷、氟伐他汀、富马酸比索洛尔、单硝酸异山梨酯等药物2月后出现双下肢无力伴疼痛、茶色尿、食欲不振等症状，肌酶及转氨酶均显著升高，临床诊断横纹肌溶解症成立。患者既往无肝病史，无饮酒史，肌钙蛋白I无异常，心电图无动态演变，且无心肌梗死症状，不支持疾病导致的肌酶及转氨酶异常，考虑为药物不良反应。

停用氟伐他汀、阿司匹林及氯吡格雷后患者血清CK及转氨酶水平即明显降低，肌肉无力、疼痛症状逐渐好转。出院后恢复应用阿司匹林、比索洛尔及单硝酸异山梨酯，肌酶及转氨酶亦正常。而氯吡格雷常见不良反应有出血、腹泻、腹痛、消化不良等，亦未检索到国内外引起转氨酶升高的相关文献报道。排除合并用药导致转氨酶升高和横纹肌溶解，因此考虑很可能为氟伐他汀所致。

氟伐他汀导致转氨酶升高和横纹肌溶解的机制尚不完全清楚，引起横纹肌溶解的药物因素包括血药浓度和亲脂性[1]。该患者应用氟伐他汀钠缓释片80 mg，每天1次，为中等强度的降胆固醇剂量[2]，绝大多数人耐受性均良好，不良反应多见于接受大剂量他汀治疗者，排除药物剂量过大导致。氟伐他汀主要经CYP2C9代谢[3]，氯吡格雷在肝脏主要经CYP2C19途径代谢[4]，两种药物的代谢均有CYP2C8和CYP3A4参与[3,5]，但影响较小。文献表明[6]，氯吡格雷对氟伐他汀的药代动力学未见明显影响，且二者在临床中被广泛联合用于冠心病的治疗。比索洛尔在肝脏经CYP3A4代谢[5]，对氟伐他汀代谢影响甚微，亦未检索到二者存在相互作用的报道。阿司匹林和硝酸酯类药物的代谢不涉及 CYP450酶，很少有药动学相互作用，亦不存在药效学相互作用[5]。因此不支持药物相互作用引起的横纹肌溶解。另外，从药物本身理化性质来看，氟伐他汀属于脂溶性他汀，脂溶性他汀容易透过细胞膜的脂质层，较水溶性他汀肌毒性发生率更高[7]。老年人体内脂肪/水比例增加，脂溶性药物易蓄积，药物清除减慢，可增加不良反应发生风险[5]。

Stroes等[8]总结了横纹肌溶解症发生的危险因素：①老年(>75周岁)女性；②体重指数低；③亚洲人种；④急性感染；⑤肝肾功能损伤；⑥内分泌系统疾病，如甲状腺功能减退、糖尿病等。本例患者为79岁老年女性，体重指数(BMI)为18.7 kg·m-2(BMI正常范围为18.5～24.9 kg·m-2)，接近正常值下限，均为横纹肌溶解症发生的自身危险因素。

氟伐他汀可以显著减少TC、LDL-C 水平[2]，在冠心病的一级和二级预防中能显著降低发病率和死亡率[9]。查阅国内外文献，可见氟伐他汀引起转氨酶升高的报道[10-11]，亦有其引起横纹肌溶解的报道[12-13]，但氟伐他汀同时引起转氨酶升高和横纹肌溶解的病例未检索到。本例患者在常规剂量下即出现转氨酶升高，同时合并横纹肌溶解症，CK最高值是正常值上限的254倍，在临床中比较罕见。氟伐他汀引起转氨酶升高呈剂量依赖性[2]，临床表现为消瘦、食欲缺乏、黄疸、尿色加深等症状。横纹肌溶解症是氟伐他汀最严重的不良反应，主要临床表现为血清CK水平升高，伴有肌痛、乏力和肌红蛋白尿[14]。

2018年美国胆固醇管理指南[15]推荐，接受他汀治疗的患者，一旦出现肌无力症状，应检测血清CK水平；怀疑出现肝毒性时，则检测转氨酶水平。若CK连续检测呈进行性升高或转氨酶超过正常值上限3倍时，应减量或换用其他他汀。虽然氟伐他汀引起横纹肌溶解发生率低，但一旦发生即为严重的不良反应[16]。因此临床医师及药师应根据患者的具体情况，特别是老年女性患者，应进行易感因素评估，合并肝肾功能损伤、甲状腺功能减退及糖尿病时，选择合适的他汀品种及剂量，制定个体化用药方案，保证临床用药安全有效。