氨甲环酸在颅脑损伤中的应用进展

郐国虎 高玉军综述 蒋 伟审校

颅脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是导致青壮年死亡和残疾的主要原因之一[1，2]。TBI病人预后影响因素很多，从急诊室、监护室、手术室及术后管理等环节的处理都有关。近年来，氨甲环酸（tranexamic acid，TAX）在TBI中的应用逐步引起重视。研究表明，TBI后3 h内使用TAX治疗，能够降低轻、中型TBI的死亡风险[3～5]。本文就TAX在TBI中的应用进展进行综述。

1 TAX的作用机制

纤维蛋白溶解增加是导致TBI后凝血功能障碍的主要原因[6]。纤维蛋白溶解在TBI中很普遍，并且可以作为颅内进行性出血的评估指标[7]。TAX是一种人工合成的赖氨酸衍生物，属抗纤维蛋白溶解剂，可以通过血脑屏障进入脑脊液[8]，能与纤维蛋白溶酶原形成1:1的复合物，从而引起纤维蛋白溶酶原构象改变，或与纤维蛋白溶酶的重链结合，引起其构象变化，使其失去活性，发挥抗纤蛋白溶解的作用，阻止血凝块溶解[4，9]，进而阻止颅内出血的扩大及纤溶酶原在损伤时所引起的脑水肿[10]，从而达到改善TBI病人预后的作用。

2 TAX的应用时机

CRASH试验是关于使用TAX治疗创伤的一项国际性、多中心、随机、安慰剂对照试验[5]。CRASH-2的试验结果表明，TBI后8 h内给予TAX可减少因颅内出血造成的死亡[11]。但是，通过预先指定的亚组分析表明，伤后3 h内给予TAX治疗并不能降低病死率[12]。还有研究表明在8 h内使用TAX治疗，可以减少TBI的出血几率[13，14]。不同研究得出不同结论，考虑与样本量及使用TAX时间窗偏差等因素影响有关。涉及1 3000例TBI的CRASH-3试验结果表明，轻、中型TBI伤后3 h内使用TAX治疗可减少病死率，风险降低约25%（RR为0.72；95%CI在0.56 ～0.92 ），明显改善病人预后（P=0.005 ）[5]。一项涉及40 138例TBI使用TAX治疗的随机试验荟萃分析表明，伤后立即使用TAX进行治疗，明显提高生存率（P＜0.0001）；伤后3 h内，每延迟15分钟使用TAX，生存获益降低10%[3]。还有研究表明，3 h后使用TAX，不一定会有效[15～17]。因此，建议TBI后3 h内甚至更早使用TAX，可有效改善轻、中型TBI病人的预后。

3 TAX的使用方法

关于TAX对急性TBI病人死亡、残疾、血管闭塞事件和其他并发症影响的CRASH-3试验报道，干预组10 min内静脉注射负荷剂量的TAX（1 g），然后8 h内静脉滴注1 g；安慰剂组输注同等量0.9%氯化钠，该文献未提到具体TAX配比[18]。Fakharian等[19]在研究TAX对TBI迟发性颅内出血预防作用的一项随机双盲试验中所采用的方法为：干预组10 min内静脉滴注0.9%氯化钠配比的TAX溶液（1 g），然后再用0.9%氯化钠1 000 m l配比TAX（1 g）维持8 h；对照组输注同等量的0.9%氯化钠。一项关于TAX在TBI中应用的随机对照试验所采用的方法为[20]：干预组先在10 min内静脉注射0.9%氯化钠配比的TAX（1 g），然后在8 h内持续静脉滴注0.9%氯化钠溶液500 m l配比的TAX（1 g），对照组输注同等量0.9%氯化钠。Chakroun-Walha等[21]在对TAX是否获益的前瞻性随机研究所采用的方法和Jokar等[20]一致。虽然目前较多研究没有提到TAX的具体配比[14，18]，但是大致原则基本为：在初始10 min内静脉注射1 g的TAX，然后在8 h内静脉滴注1 g的TAX维持；配比溶液通常选择0.9 %氯化钠，在初始需要选择0.9 %氯化钠溶液100 m l进行配比，后面8 h内的维持可根据情况（比如年龄、心脏功能、基础疾病等）选择0.9%氯化钠500 ml或1 000 m l配比。但是，以上研究均未提及身高、体重对药物的影响。

4 TAX治疗TBI的临床效果

一项涉及29个国家175家医院的CRASH-3试验[18]，纳入TBI达12 737例，其中9202例（72.2 %）在伤后3 h内接受TAX治疗；结果显示TAX治疗组相关死亡风险为18.5 %，安慰剂组为19.8 %；排除GCS评分3分或双侧瞳孔固定的病人后，在通过预先指定的敏感性进行分析，TAX组头部损伤相关死亡风险为12.5 %，而安慰剂组为14.0 %；TAX能够降低轻、中型TBI死亡风险（RR=0.78 ；95%CI 0.64 ～0.95 ；P=0.005 ），但不能降低重型TBI死亡风险（RR=0.9 9 ；95%CI 0.91 ～1.07 ；P=0.73 ）；两 组 血 管 闭 塞 事 件(RR=0.98 ；95%CI 0.74 ～1.28 ）及癫痫发作风险（RR=1.09 ；95%CI0.90 ～1.33 ）均无统计学差异（P＞0.05 ）。另外一项涉及1 767例TBI的CRASH-3试验表明[14]，对于瞳孔有反应及轻、中型TBI，早期使用TAX治疗，能够降低出血风险（RR=0.88 ；95%CI0.80 ～0.96 ；P=0.0047 ）。Jokar等[20]研究表明，TAX能减少TBI出血量。另外一项涉及40个国家和地区274家医院的CRASH-2试验，纳入伤后8 h内有严重出血或有发生严重出血风险的成人创伤，干预方法同CRASH-3试验[18]，结果表明，TAX治疗显著降低28 d病死率，其中干预组1 463例病死率为14.5%，安慰剂组1 613例 病 死 率 为16.0 %（RR=0.91 ；95%CI 0.85 ～0.97 ；P=0.0035 ）[17]；出血导致的死亡风险显著降低，其中干预组489例死亡（4.9%），而安慰剂组574例死 亡（5.7 %）（RR=0.85 ；95%CI 0.76 ～0.96 ；P=0.0077）；进一步亚组分析显示，1 h内接受TAX治疗，能够显著降低因出血导致的死亡风险，干预组3 747例中198例（5.3%）死亡，安慰剂组3 704例中286例（7.7 %）死亡（RR=0.68 ；95%CI 0.57 ～0.82 ；P＜0.0001）；1～3 h进行治疗也降低因出血而死亡的风险，干预组3 037例中147例（4.8%）死亡，安慰剂组2 996例中184例（6.1 %）死亡（RR=0.79 ；95%CI 0.64 ～0.97 ；P=0.03 ）；3 h后治疗增加因出血而死亡的风险，干预组3 272例中144例（4.4%）死亡，安慰剂组3 362例中103例（3.1 %）死亡（RR=1.44 ；95%CI 1.12 ～1.84 ；P=0.004 ）。因此，TBI早期（至少3 h内）使用TAX治疗，能够降低颅内出血风险，从而降低轻、中型TBI死亡风险，不增加血管闭塞及癫痫风险。

5 TAX在国内的应用现状

目前，在已发表的外文文献中，仅有两篇我国学者发表的相关荟萃分析[22，23]。在已发表的中文文献当中，倪燕青等[24]研究表明，与对照组相比，TAX治疗组入院1 d血浆D-2聚体水平明显降低（P＜0.01），NICU时间明显缩短（P＜0.01），GOS评分明显提高（P＜0.01 ）。陈晨等[25]对52例轻型TBI的研究表明，TAX治疗组住院时间和ICU时间明显缩短，再出血率明显降低（P＜0.05），而且TAX治疗明显减少血肿体积（RR=0.45 ；95%CI0.34 ～0.49 ；P=0.005 ），明显降低手术治疗率（RR=0.65 ；95%CI 0.44 ～0.4992 ；P=0.035 ）。熊海兵等[26]对TBI使用TAX时间窗的研究表明，早期治疗组弥漫性血管内凝血评分明显改善、进展性颅内出血发生率明显降低、预后明显改善（P＜0.05 ）。王磊等[27]对TBI院前使用血凝酶或TAX的研究表明，血凝酶对TBI止血效果更满意，有利于降低再出血风险，改善预后，不增加血栓性疾病的发生风险（P＜0.05）。虽然，该研究显示出血凝酶的优势，但是TAX的研究涉及样本量大，具有国际性、多中心性、随机、对照等优势，相对比较成熟。因此，血凝酶在TBI中的应用需要更多研究验证。

总之，TBI后3 h内使用TAX治疗，能够降低轻、中型TBI的死亡风险，而且不会增加血管闭塞及癫痫风险。虽然，TAX不能降低重型TBI的死亡风险，但也未见明显不良后果。TAX使用方法为：初始10 min内静脉注射1 g的TAX，然后8 h内静脉滴注1 g的TAX维持。建议对无TAX使用禁忌症的TBI，常规超早期（1 h内），最晚不要超过3 h使用TAX治疗。