中药联合主动免疫疗法治疗原因不明复发性流产疗效分析*

王艳辉，卫爱武

河南中医药大学第一附属医院 河南郑州 450000

复 发 性 流 产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产[1]，连续发生2次者在临床上亦应给予足够重视及干预治疗。RSA临床发生率约为5%[2]，其中约80%发生在妊娠12周以前，属早期流产[3]。RSA病因复杂，包括遗传、解剖、免疫、内分泌、感染及环境等方面因素，此外仍有部分患者原因不明，称为原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。现代医学认为，URSA的发生与母胎免疫耐受异常关系密切，多采用淋巴细胞主动免疫疗法，但由于此法在使用时间、剂量上无统一标准，临床上存在一定争议。

复发性流产归属于中医“滑胎”范畴，现代医家多认为肾虚为其根本原因，脾肾两虚、气血两虚、肾虚血瘀等均可致病[4]，治疗以固肾为主，辅以健脾、益气、化瘀等，在临床上取得了良好疗效。中药与西医主动免疫疗法各有所长，但单独使用时的妊娠率及活产率较低，存在一定局限性，中医辨证论治结合西医主动免疫疗法治疗URSA在临床已被广泛应用，但尚无文献对此进行系统评价，故本文对中药联合主动免疫疗法治疗URSA进行系统评价，以期为临床治疗本病提供参考。

资料与方法

1 文献检索策略

计 算 机 检 索 CNKI、WANFANG DATA、CBM、VIP、PUBMED、Cochrane library中外文数据库中有关中药联合主动免疫疗法治疗原因不明复发性流产的临床随机对照试验，检索时间限为建库至2020年7月20日，中文数据库以“原因不明复发性流产”“不明原因复发性流产”“原因不明反复自然流产”“原因不明习惯性流产”“不明原因反复自然流产”“不明原因习惯性流产”“中药”“免疫”为主题词或关键词进行检索；英文数据库以“unexplained recurrent spontaneous abortion”“habitual abortion”“URSA”“traditional Chinese medicine”“herb”“immunotreatment”为主题词或关键词进行检索。

2 文献纳入与排除标准

2.1 纳入标准 ①研究类型：临床随机对照试验。②研究对象：确诊为复发性流产，且夫妻双方染色体核型分析正常，女方内分泌、TORCH、支原体、衣原体等检查无异常，生殖器官无器质性病变，自身抗体检测阴性，男方精液常规检查无异常。患者年龄≥18岁，种族、地域等不限。③干预措施：治疗组采取中药（包括古方、自拟方、中成药）联合淋巴细胞主动免疫治疗，对照组采取单独淋巴细胞主动免疫治疗。④结局指标：至少包括以下其中1项。妊娠至12周胎儿存活率；活产率；T淋巴细胞亚群CD4+水平；T淋巴细胞亚群CD8+水平；CD4+/CD8+水平。因纳入研究临床有效率评定标准不一，故不采用临床有效率作为结局指标。

2.2 文献排除标准 ①综述性文献、动物实验文献；②重复文献及数据不完整文献；③对照组出现中药疗法文献。

3 文献筛选与数据提取

由2名研究者独立根据检索策略查找目标文献，使用Endnote X7软件建立文献管理数据库，独立阅读文献标题、摘要及全文，筛选出最终纳入研究并提取基本信息。文献筛选与数据提取结果如有分歧，通过讨论或由第3位研究者协助判断。

4 方法学质量评价

采用Cochrane系统评价手册5.1版质量评价标准[5]对纳入研究的质量及偏倚风险进行评估，内容包括随机序列的产生、分配方案隐藏、研究对象及主要研究者盲法、结果评定者盲法、数据的完整性、选择报告结果及其他偏倚。

5 统计学分析

采用RevMan5.3软件进行统计分析。二分类资料使用相对危险度（RR）描述，以95%CI表示；连续性资料使用加权均数差（MD）描述，以95%CI表示。对纳入研究进行异质性检验时，若P≥0.1且I2≤50%，可采用固定效应模型进行分析；若P<0.1或I2>50%，表示纳入研究存在异质性且不可忽略，此时需分析导致异质性的可能原因，若可接受则采用随机效应模型分析；若异质性来源无法判断，则采用描述性分析。当Meta分析的研究数目≥10个时，采用倒漏斗图分析是否存在发表偏倚[6]，若存在则需分析偏倚来源。

结 果

1 文献检索结果

根据检索策略共检出相关研究205篇，其中CNKI 143篇，WANFANG DATA 37篇，VIP11篇，CBM 14篇。将全部文献导入Endnote X7软件，查重后剩余149篇，阅读题目与摘要后删除123篇，将剩余的26篇文献下载全文并阅读，根据纳入与排除标准筛选文献，最终纳入10项研究[7-16]。文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程

2 纳入研究的基本特征

纳入研究10项[7-16]，共867例受试者，其中治疗组441例，对照组426例，其中9项研究[7，9-16]描述基线资料可比。纳入研究基本特征详见表1。

表1 纳入研究基本特征

3 纳入研究的质量评价

①随机序列的产生：6 项研究[7，10-13，15]采用随机数字表法进行分组，4 项研究[8，9，14，16]出现随机字样；②分配方案隐藏：纳入研究均未提及；③研究对象及主要研究者盲法：纳入研究均未提及；④结果评定者盲法：纳入研究均未提及；⑤结果数据的完整性：纳入研究结果数据均完整；⑥选择报告结果：纳入研究均报告了预设结局指标。结果显示，大部分研究质量偏低。纳入研究质量评价及偏倚风险详见表2、图2。

图2 偏倚风险总结

表2 纳入研究质量评价

4 Meta分析结果

4.1 妊娠至 12 周胎儿存活率 共 5 项研究[7，9，11，15，16]报道了治疗组与对照组患者妊娠至12周胎儿存活率的差异，结果显示各研究间同质性较好（P=0.76，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示治疗组患者妊娠至12周胎儿存活率高于对照组，差异具有统计学意义 [RR=1.20，95%CI（1.11，1.31），P<0.0001]。见图 3。

图3 妊娠12周胎儿存活率比较

4.2 活产率 共4项研究[4，12-14]报道了治疗组与对照组患者活产率的差异，结果显示各研究间同质性较好（P=0.47，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示治疗组患者活产率高于对照组，差异具有统计学意义 [RR=1.30，95%CI（1.16，1.47），P<0.00001]。见图 4。

图4 活产率比较

4.3 T淋巴细胞亚群CD4+水平 共3项研究[8，10，13]报道了治疗组与对照组T淋巴细胞亚群CD4+水平的差异，结果显示各研究间存在异质性（P=0.02，I2=75%），观察各研究特点发现异质性可能来源于其中一项研究[8]，将此研究剔除行敏感性分析示异质性消失（P=0.62，I2=0%），表示异质性来源于此并可接受，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示治疗组T淋巴细胞亚群CD4+水平低于对照组，差异具有 统 计 学 意 义 [MD=-3.19，95%CI（-6.29，-0.10），P=0.04]。见图 5。

图5 T淋巴细胞亚群CD4+水平比较

4.4 T淋巴细胞亚群CD8+水平 共3项研究[8，10，13]报道了治疗组与对照组T淋巴细胞亚群CD8+水平的差异，结果显示各研究间同质性较好（P=0.82，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示治疗组T淋巴细胞亚群CD8+水平高于对照组，差异具有统计学意义 [MD=1.82，95%CI（0.72，2.93），P=0.001]。见图 6。

图6 T淋巴细胞亚群CD8+水平比较

4.5 CD4+/CD8+水平 共 3 项研究[8，10，13]报道了治疗组与对照组CD4+/CD8+水平的差异，结果显示各研究间同质性较好（P=0.82，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示治疗组CD4+/CD8+水平低于对照组，差异具有统计学意义[MD=-0.14，95%CI（-0.24，-0.04），P=0.007]。见图 7。

图7 CD4+/CD8+水平比较

4.6 安全性评价 4 项研究[7，10，12，13]报道了研究过程中未出现不良反应情况，但不排除有研究出现了不良反应而未加以报道。

4.7 敏感性分析 对纳入研究数据采用逐一剔除的方法进行敏感性分析，结果显示均无显著改变，表明Meta分析结果较为可靠。

讨 论

现代医学认为，URSA的发生与母胎免疫耐受机制异常密不可分，Th1/Th2细胞因子失衡、NK细胞活性异常、CD4+CD25+调节性T淋巴细胞表达异常等均可导致母胎免疫耐受失衡，其中当T淋巴细胞亚群CD4+、CD4+/CD8+水平下降，T淋巴细胞亚群CD8+水平上升时对维持母胎免疫耐受有正向作用，故检测以上指标对疗效判断意义重大。

中医学认为，复发性流产的根本病因为肾虚，肾为先天之本，主生殖，肾虚则胞无所系，现代医家多从肾、脾论治，以补肾健脾、补肾活血等为治疗大法，且现代研究表明中药对维持母胎免疫耐受亦有一定疗效，如补肾中药可调节Th1/Th2细胞因子的平衡[17]，补肾活血中药可提高子宫内膜容受性，利于胚胎着床[18]，补肾健脾中药可增强母体保护性免疫功能[19]。

本研究的局限性如下：①纳入研究质量较低，样本量较少，部分研究未提及随机分组方法，对分配方案隐藏及盲法均未提及；②纳入研究中无外文研究，可能产生偏倚；③未进行远期随访以了解活产儿生长发育情况。

综上，本研究结果显示中药联合主动免疫疗法治疗URSA可提高患者妊娠至12周胎儿存活率、活产率、T淋巴细胞亚群CD8+水平，降低患者T淋巴细胞亚群CD4+水平及CD4+/CD8+水平，且优于对照组（P<0.05），但由于本研究存在一定局限性，故还需更多高质量、多中心、大样本、长期随访的随机对照试验来进一步验证其疗效及安全性。