130例三阳性乳腺癌的临床病理特征及预后*

李玉龙，殷世明，彭德峰，陈春春，安程程，马小开，朱金海，董慧明

(蚌埠医学院第一附属医院甲乳外科，安徽蚌埠 233004)

在全世界范围内的女性恶性肿瘤病人中，乳腺癌在新增病例和死亡病例中的比例均高居第一位[1]。在我国，乳腺癌在女性恶性肿瘤新增病例中的比例同样高居第一位，在死亡病例中的比例居第二位，仅次于肺癌[2]。乳腺癌在对我国女性的健康造成巨大威胁的同时，也给我国医疗卫生系统带来了巨大的经济负担。

乳腺癌并非单一的疾病，而是一种具有显著异质性的恶性肿瘤。通过免疫组织化学检测雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、HER-2受体、Ki-67等的表达状态，可将乳腺癌分为多种亚型。其中，有一类ER、PR、HER-2受体均为阳性的乳腺癌患者被称为三阳性乳腺癌(triple-positive breast cancer,TPBC)。研究表明，TPBC与其他乳腺癌有着截然不同的生物学行为和临床病理特征，包括肿瘤分级更高、体积更大、预后更差且更易侵袭[3-4]。研究还发现，TPBC患者对化疗和激素治疗反应较差，可能是因为HR和HER-2介导的两条信号通路之间发生交叉作用，当化疗或激素治疗阻断一条通路时，另一条通路会相应上调[5]。

近年来，对乳腺癌的研究逐年递增，但有关TPBC的研究甚少，国内的相关报道更是十分稀少。本文旨在通过分析TPBC的临床病理资料和预后情况，为TPBC的进一步研究和规范治疗提供参考和依据。

1 对象与方法

1.1对象 收集在本院诊断和治疗的乳腺癌病例信息,自2010年9月至2015年9月，共992例。其中TPBC患者共130例,对其临床病理资料进行回顾性分析，并通过门诊或电话随访的方式获取患者的预后资料进行分析。

1.2ER、PR、HER-2的判定 以患者的免疫组织化学检测报告为准,对ER和PR按下列标准进行界定:其中着色癌细胞占比小于1.0 %为阴,反之则为阳。并将PR为20.0 %阳性作为Luminal A型和Luminal B型的临界值。HER-2结果0～+为阴,3+则为阳;2+者则需要参照荧光原位杂交(FISH)检查结果,HER-2无扩增为阴,反之则为阳。

1.3乳腺癌的分子分型标准 根据ER、PR、HER-2和Ki-67的表达结果，将乳腺癌分为5种亚型：(1)Luminal A型：HER-2(-)，ER(+)，PR(+，且高表达)，Ki-67(低表达)；(2)Luminal B型：HER-2(-)，ER(+)，PR(-，或低表达)，Ki-67(高表达)；(3)三阴型：HER-2(-)，ER(-)，PR(-)，Ki-67(任何)；(4)HER-2阳性型：HER-2(+)，ER(-)或/和PR(-)，Ki-67(任何)；(5)TPBC型：HER-2(+)，ER(+)，PR(+)，Ki-67(任何)。

1.4随访 对所有病例采用电话访问与门诊复查相结合的办法进行跟踪记录，截止于2019年4月5日，失访或因其他原因死亡的病例不纳入分析。

1.5统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件进行分析，采用n( %)进行描述性分析。

2 结果

2.1TPBC的一般特征 在992例乳腺癌患者中，TPBC患者130例，占所有患者的13.10 %；三阴型患者210例，占所有患者的21.17 %；Luminal A型患者316例，占所有患者的31.85 %；Luminal B型患者174例，占所有患者的17.54 %；HER-2阳性型患者162例，占所有患者的16.33 %。

对TPBC组130例患者的临床资料进行分析，初诊年龄25～93岁，中位数为49岁。大多数为超重/肥胖患者(BMI≥24)，共82例，占所有患者的63.08 %。合并慢性病的患者超过半数，共68例，占所有患者的52.31 %。其中最常见的慢性病为高血压(33例，占25.38 %)、糖尿病(27例，占20.77 %)、心脏病(26例，占20.00 %)。患者最常见的首诊症状为体检或无意中触及乳房肿块(80例，占61.54 %)，而非疼痛(10例，占7.69 %)。见表1。

表1 TPBC的一般临床特征

2.2TPBC的病理特征 TPBC患者中，病灶的位置以右侧多见(75例，占57.69 %)，最常见的部位为外上象限(58例，占44.62 %)，其次为外下象限(29例，占22.31 %)、内上象限(22例，占16.92 %)、内下象限(14例，占10.77 %)、乳晕后方(7例，占5.38 %)。TPBC最常见病理学类型为浸润性导管癌(104例，占80.00 %)，其中浸润性导管癌合并导管原位癌成分的患者86例。肿瘤最大径的中位数为2.7 cm。大部分患者的肿瘤分化程度较低，其中低分化73例，占56.15 %；中分化45例，占34.62 %；高分化9例，占6.92 %。肿瘤的组织学分级中，Ⅰ级70例，占53.85 %；Ⅱ级38例，占29.23 %；Ⅲ级14例，占10.77 %。术后病理表明，52例(占40.00 %)患者发现了同侧腋窝淋巴结转移，11例(占8.46 %)患者发现肿瘤侵犯皮肤。见表2。

表2 TPBC的病理特征

2.3TPBC的预后 在所有TPBC患者中，局部复发率为9.23 %(12例)，远处转移率为26.92 %(35例)。在发生远处转移的患者中，原发转移患者为13例(占37.14 %)，继发转移患者为22例(占62.86 %)，最终13例(占37.14 %)患者死亡。最常见的转移部位为骨(24例，占68.57 %)，其次为肺(18例，占51.43 %)、肝脏(13例，占37.14 %)、脑(9例，占25.71 %)。见表3。

表3 TPBC患者的预后

3 讨论

乳腺癌并非单一的疾病，而是一种具有显著异质性的恶性肿瘤。TPBC作为乳腺癌家族中的一部分，在肿瘤进展模式以及对靶向治疗和内分泌治疗的反应上与其他类型乳腺癌截然不同。与三阴型乳腺癌相比，TPBC患者的肿瘤体积更大、组织学级别更高、预后更差[3,6]。与HER-2阴性病人相比，未接受靶向治疗的HER-2阳性病人预后更差。当乳腺癌患者HER-2和HR同时为阳性时，进行内分泌治疗和靶向治疗的时间顺序仍有争议[6-7]。

对TPBC患者进行全身治疗时，抗HER-2分子靶向药物和抗HR内分泌药物的治疗效果有待进一步研究。有报告指出，HER-2和HR均为阳性的患者在HER-2和HR分别介导的两条信号传导通路之间，于多个环节上相互交叉、相互作用。这会导致TPBC患者的肿瘤对分子靶向治疗和内分泌治疗产生抵抗和耐药性[5]。

在我们的研究中，年龄>50岁的患者67例，占51.54 %；年龄≤50岁的患者63例，占48.46 %。Negi等[3]的分析表明，年龄>50岁的患者占所有TPBC患者的65.0 %，明显高于本研究结果。这可能是因为随着经济和医疗技术的进步，我国居民对健康的重视程度和对体检的接受程度明显提高，使得患者能够被更早的诊断和治疗。

通过对13 264例乳腺癌患者的研究指出，TPBC占所有乳腺癌患者的18.2 %[8]。而另有学者的研究表明，TPBC占所有乳腺癌的比例在9.5 %～20.0 %[9-10]。我们共纳入992例乳腺癌病例，其中TPBC 130例，占所有乳腺癌病例的13.10 %，与报告基本相符。

本研究发现，乳腺癌患者的首诊症状与亚型无关，不同亚型之间表现相似。TPBC最常见的首诊症状为乳腺肿块而非疼痛，肿块多在无意中或体检时被发现。首诊症状表现为乳腺肿块的患者共80例，占61.54 %；而表现为疼痛的患者仅10例，占7.69 %。TPBC患者右侧发病率高于左侧，最常见的部位为外上象限，共58例，占44.62 %。有研究指出，不管是何种分子亚型乳腺癌，最常见的发病部位均为外上象限，且首诊症状均以发现乳房肿块为主[11]，与本研究结果相同。

我们的研究中，大多数为超重/肥胖患者(BMI≥24)，共82例，占所有患者的63.08 %，这与相关研究结果[12]相符。这提示我们，肥胖可能在TPBC的发生中发挥了作用。在TPBC患者中，合并慢性病的患者超过半数，共68例，占所有患者的52.31 %。其中最常见的慢性病为高血压(33例，占25.38 %)、糖尿病(27例，占20.77 %)、心脏病(26例，占20.00 %)。Sharma等[13]人的研究结果表明，高血压是TPBC最常见的并发症，发生率为21.8 %，与本研究结果一致。但不能因此认为高血压与TPBC的发病相关，仍有待进一步研究。

Kennecke H等[14]的研究表明，TPBC患者的远处转移率为27.4 %，高于其他亚型乳腺癌患者。在我们的研究中，TPBC局部复发率为9.23 %(12例)，远处转移率为26.92 %(35例)，与上述研究相符。在发生远处转移的患者中，原发转移患者为13例(占37.14 %)，继发转移患者为22例(占62.86 %)，最终13例(占37.14 %)患者死亡。最常见的转移部位为骨(24例，占68.57 %)，其次为肺(18例，占51.43 %)、肝脏(13例，占37.14 %)、脑(9例，占25.71 %)。有研究指出[15]，HR+阳性患者最常见的为骨转移，而HR阴性患者最常见的为内脏转移，与本研究结果相似。Ahmed等人[16]的研究表明，Luminal型乳腺癌易发生早期转移，而TPBC发生远处转移的时间为15年。本研究中，TPBC发生远处转移的中位时间为26.2个月，与上述研究明显不符。这提示我们应该进一步跟踪研究TPBC的转移情况。

综上所述，TPBC患者发病年龄较低，容易发生远处转移，且转移时间较早。由于HER-2和HR介导的两条信号通路之间存在交叉作用，TPBC患者容易对靶向治疗和内分泌治疗产生耐药性。对于TPBC的治疗，需要引起研究者的重视，有待于更广泛的研究去探索和发现。