苁蓉舒痉方结合rTMS治疗帕金森病的疗效及对自主神经功能的影响

彭玉峰，李 倩，樊秀花，焦方序，曹楠楠

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是以黑质部位和多巴胺能神经元变性、多巴胺递质缺乏为主要病理特征的中枢神经系统退行性病变，常见于中老年人，在我国65岁以上的人群中发病率约为1.7%，由于人口老龄化，近年来发病率逐年增高[1]。PD病人存在运动迟缓、静止性震颤、认知功能障碍等临床表现，严重影响病人生活质量[2-3]。目前临床认为PD发病与年龄、环境、基因等因素有关，但发病机制尚不明确，临床主要采用拟多巴胺类药和抗胆碱药进行对症治疗，而重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是近年颇受关注的PD非药物治疗手段，通过物理刺激引起大脑皮层局部神经元的兴奋性改变实现治疗效果[4-5]，有研究显示其结合中医治法能够进一步提高疗效[6]。PD在中医学中属于“颤证”“振掉”“颤振”等疾病范畴，发病机制为肝肾亏虚、气血不足、精血亏虚而使脑髓失充，应予以补肾益髓法治疗。而苁蓉舒痉方具有滋肾填精、补益肝肾、活血化瘀功效[7-8]。本研究应用苁蓉舒痉方结合rTMS治疗PD，观察其临床疗效及对自主神经功能的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2017年12月—2020年12月收治的110例PD病人。西医诊断标准：以《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[9]为诊断依据，经统一帕金森病评定量表(Unified Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS)评估存在运动迟缓和至少存在静止性震颤或肌强直2项症状中的1项，且症状排除其他干扰因素。中医诊断标准：以《中医老年颤证诊断和疗效评价标准(试行)》[10]为依据，符合“颤证”诊断标准，辨证为髓海不足证，主证为头肢摇颤，善忘，甚或神呆；次症为头晕耳鸣，记忆力差，失眠多梦，或溲便不利，啼笑反常，言语失序；舌脉象：舌质淡红，舌体胖大，苔薄白，脉多沉弱或弦细。纳入标准：符合PD中医、西医诊断标准；年龄18～80岁；首次发病；Hoehn-Yahr(H-Y)分级1～4级；接受稳定抗PD西药治疗≥90 d；未接受过相关中药治疗或入组前停止中医治疗>3个月；签署知情同意书者。排除标准：继发性PD及帕金森叠加综合征；伴有恶性肿瘤、严重心脏疾病、精神及神经疾病等；存在视听障碍；过敏体质。将110例PD病人按照随机数字表法分为对照组(52例)和研究组(58例)。两组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法 两组病人均参照《中国帕金森病治疗指南(第三版)》[11]内容，根据病情给予抗PD治疗，用药种类不超过3种，包括多巴丝肼片(上海罗氏制药有限公司生产，国药准字 H10930198)，每次0.25 g，每日2次或3次；恩他卡朋片[OrionCorporation (芬兰)生产，进口药品注册证号H20040367]，每次0.2 g，每日2次；盐酸普拉克索片[Boehringer-Ingelheim (德国)生产，进口药品注册证号H20140917]，每次0.5 ng，每日3次或每天一次性口服1.5 mg；盐酸司来吉兰片[Orion Corporation(芬兰)生产，进口药品注册证号H20110397]，每次50 mg，每日2次；盐酸金刚烷胺片(东北制药集团沈阳第一制药有限公司生产，国药准字H21020714)，每次0.1 g，每日2次，末次在16：00前服用。剂量稳定>90 d。在此基础上，对照组病人给予rTMS治疗，仪器为英国Magstim公司RAPID2型经颅磁刺激仪，治疗时病人取仰卧位，头位固定，放置耳塞，刺激部位为双侧前额叶背外侧区皮质，75%运动阈值的刺激强度，刺激频率5 Hz，间隔时间20 s，刺激时间1 s，每天接受60个序列刺激，双侧共1 200脉冲。研究组在对照组治疗基础上加用苁蓉舒痉方治疗，组方：肉苁蓉6 g，制黄精12 g，丹参15 g，赤芍12 g，牡丹皮10 g；均为颗粒剂，购自北京康仁堂药业有限公司，每次1包，每日2次，治疗8周。

1.3 观察指标 ①病情评估：治疗前后采用UPDRS进行病情评估，UPDRSⅠ用于评价精神、行为和情绪，UPDRSⅡ用于评价日常生活活动，UPDRSⅢ用于评价运动功能，UPDRSⅣ用于评价并发症，分值越高表明病情越重；②自主神经功能：治疗前后评估病人自主神经功能，评估工具为自主神经症状量表(The Scale for Outcomes in PD for Autonomic Symptoms，SCOPA-AUT)，该量表包括6个系统23项，各项0～3分，总分为0～69分[12]；③血生化指标：采集病人治疗前及治疗 8 周后外周静脉血 5 mL，4 000 r/min 离心 15 min，分离上层血清，采用酶联免疫法检测血清B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)、Bax、细胞色素C(CytC)及多巴胺(DA)水平。

1.4 疗效评定标准 参照《中医老年颤证诊断和疗效评价标准(试行)》[10]内容，对病人手部动作、运动姿势、步态和上肢协调动作等10项内容进行颤证功能障碍评分，由两名调查人员对病人进行评估，由两名神经内科专家对调查人员进行专业培训，并在评估现场监督和指导评估工作，采用尼莫地平法(疗效指数=治疗前后积分差值/治疗前积分×100%)评定疗效：疗效指数100%为痊愈，疗效指数50%～99%为显效，疗效指数20%～49%为有效，疗效指数1%～19%为稍有效，疗效指数<1%为无效。总有效=痊愈+显效+有效。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表2)

表2 两组临床疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组治疗前后UPDRS评分比较 治疗后，两组病人UPDRSⅠ、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、UPDRSⅣ评分均较治疗前降低(P<0.05)，且研究组UPDRSⅡ、UPDRSⅣ评分低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后UPDRS评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组治疗前后SCOPA-AUT评分比较 经重复测量方差分析显示，两组治疗后SCOPA-AUT评分呈下降趋势，且研究组治疗后4周、8周SCOPA-AUT评分均低于对照组(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后SCOPA-AUT评分比较(±s) 单位：分

2.4 两组治疗前后Bcl-2、Bax、CytC及DA水平比较 治疗后，两组Bcl-2、DA水平均较治疗前升高，Bax、CytC水平均较治疗前降低，且研究组Bcl-2、DA水平均高于对照组，Bax、CytC水平均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后Bcl-2、Bax、CytC及DA水平比较(±s)

3 讨 论

PD属于椎体外系疾病，发病机制尚不明确，与遗传、环境、年龄老化、氧化应激等因素有关，起病隐匿，缓慢加重，病人大脑黑质与黑质纹状体通路发生变性，黑质多巴胺能神经元凋亡，乙酰胆碱-多巴胺系统受损[13]。PD尚无有效治疗方法，临床治疗以药物治疗为主，但PD临床症状可分为运动症状和非运动症状，药物治疗仅对部分症状有效，且长期用药存在副作用，易产生运动并发症，且停药后病情易反复，仍需考虑联合其他方法进行综合治疗[14-15]。而rTMS能够合理、选择性地利用脉冲磁场促进感应电流的形成，使特定部位的脑组织神经细胞去极化，调控大脑皮质某些区域功能，达到治疗目的，常作为辅助手段联合药物治疗PD[5]。目前单纯依靠西医治疗PD仍难以取得满意疗效，而中医治疗在一定程度上能够改善PD症状，延缓疾病进展，一直是近年PD研究的热点之一。有研究指出，rTMS联合中药治疗PD能够充分发挥中西医治疗的优势，提高疗效[16]。

根据PD临床症状，中医学将其归入“颤证”范畴，病机复杂多样，涉及肝、肾、脑等多个脏腑，先应责于脑，病位在肾，脑为髓之海，又为元神之府，而肾主骨生髓，肾精充沛则脑之功能正常，肾气不足则脑髓空虚，头摇肢颤，机体强直，活动不利；肾精不足则髓消神衰，出现呆、笨、悸动不安。同时疾病发作与肝相关，气血不足为本，肝血不充，五脏失养，则肢体筋脉不荣，亦发震颤；治疗应以补肾为本，填精益髓为原则。目前中医补肾益髓疗法在PD治疗中显示了较好疗效，与西医结合治疗能够有效改善病人临床症状[17-18]，而苁蓉舒痉方即为补肾益髓的中药方，方以补肾阳、益精血的肉苁蓉为君药；以补肾益精、滋阴润燥的黄精为臣药；佐以丹参、赤芍、牡丹皮祛瘀止痛、活血通经。诸药合用共奏滋肾填精、补益肝肾、活血化瘀的功效。现代药理实验已证实，中药肉苁蓉能够调控多巴胺能神经突触，神经活性配体-受体相互作用等治疗PD，苁蓉舒痉方可能通过提高蛋白激酶B(Akt)和哺乳动物雷帕酶素靶蛋白(mTOR)表达，激活Akt/mTOR通路，从而减轻大脑黑质纹状体多巴胺神经元损伤[19-20]，但关于苁蓉舒痉方治疗PD的研究多为动物药理研究，临床试验较少，其临床疗效仍需验证。因此，本研究应用苁蓉舒痉方辨证治疗髓海不足证PD，结果显示，研究组治疗总有效率高于对照组，治疗后UPDRSⅡ、UPDRSⅣ评分改善较对照组更为明显，说明苁蓉舒痉方结合rTMS治疗PD可进一步提高疗效，且在改善病人日常生活能力和减少并发症方面优势明显，这与中西医结合治疗能够充分利用西医控制运动症状的优势和中医控制非运动症状的优势，从不同治疗机制提高疗效有关。而PD常见的非运动症状中自主神经功能障碍贯穿疾病始终，临床表现复杂，包括体位性低血压、便秘、泌尿系统、心血管系统功能的障碍，个体差异较大，严重影响病人生活质量，是PD治疗需重点改善的症状[21]。本研究中，研究组病人SCOPA-AUT评分改善优于对照组，提示苁蓉舒痉方结合rTMS治疗在改善PD病人自主神经功能障碍方面具有明显优势，这可能与苁蓉舒痉方中的中药活性成分能够减轻PD病人多巴胺神经元损伤有关。在PD发病中，大脑黑质纹状体多巴胺神经元损伤是发病关键，神经元损伤与线粒体依赖性细胞凋亡途径密切相关，而Bcl-2、Bax、CytC均是与神经细胞凋亡密切相关的蛋白因子，发生细胞凋亡时Bcl-2下调而Bax、CytC水平上调，多巴胺神经元损伤，DA水平降低[22]。本研究中，研究组治疗后Bcl-2、Bax、CytC、DA水平均明显改善，且改善程度均优于对照组，说明苁蓉舒痉方结合rTMS能够调节Bcl-2、Bax、CytC、DA水平，发挥相应的神经保护作用，这可能是该方案能够提高疗效，改善病人自主神经功能障碍的机制之一。上述研究结果均表明苁蓉舒痉方在治疗PD非运动症状方面具有独特优势，且其对病人非运动症状的改善与调控Bcl-2、Bax、CytC、DA等因子水平，发挥神经保护作用有关，因此，临床实际中可应用苁蓉舒痉方改善PD病人非运动症状。

综上所述，苁蓉舒痉方结合rTMS治疗PD在改善病人自主神经功能方面具有明显优势，能够调节Bcl-2、Bax、CytC、DA水平，发挥神经保护作用。