中药保留灌肠对子宫内膜异位症不孕患者冷冻胚胎移植妊娠结局影响的研究*

王竹然，许晓露，漆光兰，伍慧丽，肖 婷

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510405；2.深圳中山泌尿外科医院，广东 深圳 518000）

子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）常见于育龄期妇女，是引起不孕症的主要病因之一。子宫内膜异位症患者不孕率高达40%[1]，其病理机制尚不清晰。研究发现，异位内膜随激素变化发生周期性出血，使盆腔纤维组织增生粘连，造成输卵管阻塞、排卵障碍等，导致不孕症的发生[2]。EMs不孕患者首选手术治疗，但手术后复发率高达40%[3]，需要术后辅助药物治疗并长期管理，术后应尽快妊娠[4]。根据中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症诊治指南，经全面不孕症检查及生育力评估，符合中重度子宫内膜异位症、高龄（>35岁）、输卵管阻塞或合并严重男方因素者，首选体外受精-胚胎移植（IVF-ET）。据报道，EMs不孕患者的获卵率、优胚率、妊娠率相对低于非EMs不孕患者。可能因素为EMs患者的子宫内膜在围着床期出现超微结构的变化，包括凝血系统、炎症反应及免疫系统的变化，导致子宫内膜容受性下降[5]。

中医学无EMs的病名，可归属于“痛经”“癥瘕”“不孕”范畴。《诸病源候论》曰：“妇人月水来腹痛者，由劳伤血气，以致体虚，受风冷之气客于包络，损冲任之脉。”《证治准绳》云：“血瘕之聚……腰痛不可俯仰……小腹里急苦痛，深达腰腹……此病令人无子。”由此可见，EMs的病因病机关键在于瘀血。现代药理研究证实，中草药可通过改善血液循环解除高凝状态，起到抗炎镇痛、调节免疫的作用，抑制异位内膜，提高子宫内膜容受性[6]。但口服中药可能加重胃肠负担，长期使用也可能造成肝肾损伤[7]，因此亟需更好的解决方案。本研究运用中药保留灌肠对拟进行冷冻胚胎移植的EMs患者进行预处理，观察其对EMs患者妊娠结局的影响。

1 资料与方法

1.1 纳入标准 年龄21~40岁；体质量指数（BMI）：18~25 kg/m2；经腹腔镜手术确诊为盆腔子宫内膜异位症；符合IVF-ET指征，第一次胚胎移植失败、拟行第二次冷冻胚胎移植的患者；采用人工替代周期。

1.2 排除标准BMI<18 kg/m2或BMI>25 kg/m2者；超声或手术病理提示合并子宫腺肌症或子宫肌瘤者；伴有自身免疫性疾病、恶性肿瘤及肾病、肝肾功能异常、甲状腺功能异常等内科相关疾病的患者；不符合IVF-ET指征者。

1.3 研究对象 本研究通过深圳中山泌尿外科医院医学伦理委员会审核，伦理号为（2019）医伦快审第（049）号，研究过程中严格遵守相关伦理学要求。选取2018年3月至2019年12月于深圳中山泌尿外科医院生殖中心就诊的300例EMs患者为研究对象，根据是否使用中药保留灌肠分为中药保留灌肠组180例和对照组120例。

1.4 研究方法 均行冷冻胚胎移植，内膜准备方案为人工替代方案。从月经第3天开始服用戊酸雌二醇片[商品名：补佳乐，厂家：拜耳（中国）有限公司，规格：1 mg/片]4~8 mg/d，同时在月经第8天开始每日监测内膜厚度、雌二醇（E2）及孕酮水平。当内膜厚度≥8 mm、E2≥100 pg/mL、P≤1.0 ng/mL时，给予黄体酮注射液（厂家：浙江仙琚制药股份有限公司，规格：20mg/支）60 mg/d肌注进行黄体转化，4 d后行卵裂期胚胎移植，6 d后行囊胚移植。移植后予地屈孕酮片（商品名：达芙通，1 mg/片）口服，2 mg/次，2次/d；黄体酮软胶囊（商品名：安琪坦，Besins Manufacturing Belgium，规格：200 mg/粒）阴道塞药，200 mg/次，3次/d。移植后11 d抽血查β-HCG>5 mIU/mL为生化妊娠；移植后30 d经阴道超声检查提示宫内见妊娠囊确定为临床妊娠。治疗组在月经第8天开始进行中药保留灌肠（消癥化瘀灌肠方），100 mL/次，隔日一次，共6次。灌肠方为院内自拟方，方药组成：延胡索5 g，桃仁5 g，赤芍5 g，醋三棱5 g，醋莪术5 g，丹参5 g，忍冬藤10 g，川芎5 g，黄芪10 g，连翘10 g，蒲公英10 g，炒苍术5 g，毛冬青10 g。对照组不进行中药保留灌肠。

1.5 观察指标 黄体转化日内膜厚度（mm）、生化妊娠阳性率、临床妊娠率、早期流产率、继续妊娠率。

1.6 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件进行分析，计数资料比较采用χ2检验；计量资料结果以“均数±标准差”（±s）表示，两组比较采用两独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者基线资料比较 中药保留灌肠组与对照组共纳入符合条件的患者300例，其中中药保留灌肠组患者180例。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组基线资料比较（±s）

表1 两组基线资料比较（±s）

组别 例数 年龄（岁）不孕年限（年）平均移植胚胎个数（个）中药保留灌肠组180 33.55±3.37 3.03±2.17 1.64±0.51对照组 120 33.16±3.64 3.47±2.25 1.40±0.52

2.2 两组患者治疗结局比较 中药保留灌肠组黄体转化日内膜厚度为（9.15±1.32）mm，对照组为（9.72±2.00）mm，差异无统计学意义（P＞0.05）；中药保留灌肠组生化妊娠阳性率为62.78%（113/180），高于对照组的51.67%（62/120），差异有统计学意义（P＜0.05）；中药保留灌肠组临床妊娠率为57.78%（104/180），高于对照组的50.00%（60/120），差异无统计学意义（P＞0.05）；中药保留灌肠组早期流产率为9.62%（10/104），低于对照组的11.67%（7/60），差异无统计学意义（P＞0.05）；中药保留灌肠组继续妊娠率为90.38%（94/104），高于对照组的88.33%（53/60），差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表2~3）

表2 两组患者黄体转化日内膜厚度比较（±s，mm）

表2 两组患者黄体转化日内膜厚度比较（±s，mm）

组别 例数 黄体转化日内膜厚度中药保留灌肠组 180 9.15±1.32对照组 120 9.72±2.00

表3 两组患者治疗结局比较（例）

3 讨 论

子宫内膜异位症作为激素依赖性疾病，在育龄期妇女中高发，有约40%的EMs患者并发不孕症。其原因可能在于，大部分的子宫内膜异位症患者存在不同程度的盆腔粘连，盆腔环境的改变，卵巢、输卵管周围粘连而影响了受精卵的运输。IVF是用于治疗子宫内膜异位症不孕患者的有效手段，但有很多文献表明，EMs患者IVF临床妊娠率较其他不孕因素患者显著下降，早期流产率也有所增加[8]。有学者认为，IVF治疗前手术治疗，可改善盆腹腔环境，降低腹腔液和血液中的炎性因子，从而提高胚胎着床率[9]。有学者发现，与输卵管因素相比，同等条件下的不孕患者，即使行手术，治疗后的EMs患者其种植率和临床妊娠率均降低[10]。本研究对有过一次胚胎移植失败的EMs患者在移植当月进行中药保留灌肠治疗，结果显示可改善其种植率。

中医治疗子宫内膜异位症多从“瘀”入手[11]，离经之血聚积冲任胞脉而致血瘀气滞，气机瘀阻，两精不能相合，则不孕；血瘀积久成癥，则少腹包块。因其病变主要在盆腔，运用保留灌肠方式给药，使药物通过直肠黏膜的渗透作用而充分吸收，减少药物在肝脏中的“首过效应”和对胃肠道的刺激作用，可较长时间维持药物浓度，发挥局部药物效应。本研究中中药保留灌肠组共180例患者，其生化妊娠阳性率、临床妊娠率及继续妊娠率均高于对照组。

中药保留灌肠可改善EMs患者胚胎移植结局的可能原因有以下几点。（1）改善内膜血流灌注，有学者指出，血管生成在胚胎植入过程中扮演着重要角色，有研究发现，刺激血管生成药物的应用可以改善辅助生殖的预后[12]。本自拟方中运用桃仁、醋三棱、醋莪术、丹参、忍冬藤、川芎等活血化瘀之品，可以改善盆腔血液循环。有临床观察发现，活血化瘀药物对异位的子宫内膜有直接抑制作用。有研究[13]发现，活血化瘀方药能够明显缩小EMs大鼠的内膜异位包块（P＜0.05），但对在位内膜无影响。另外，活血化瘀中药能够改善EMs患者的局部血液循环[14]。孟燕芝等[15]发现含有丹参、川芎等的活血化瘀复方药可抑制血小板凝集。（2）改善盆腔炎症环境，增加胚胎移植成功率。自拟方中运用连翘、蒲公英、炒苍术、毛冬青，可起到改善盆腔炎症的作用。有研究[16]发现，连翘、蒲公英、毛冬青具有消炎镇痛的作用。彭华杰[17]运用蒲公英等浓煎液治疗慢性盆腔炎效果显著。（3）活血化瘀中药对EMs有特异性免疫调节作用。杨洋[18]发现，在EMs患者中使用主要成分为川芎、三棱、莪术的方药，可增加EMs大鼠腹腔巨噬细胞的吞噬能力，促进异位病灶的清除。此外自拟方中三棱、莪术、川芎药物具有较强的行气作用，可促进盆腔血液循环，有效改善血瘀证。

综上所述，中药保留灌肠能够改善EMs不孕患者冷冻胚胎移植的妊娠结局。但仍需扩大样本量，并进行前瞻性研究进一步论证。