丁桂散结合壮骨健步膏治疗肝肾亏虚证膝骨关节炎的临床研究*

曹 慎，曹 谦，杨韵琴，汤 智，黄 芹

（湘潭市中医医院，湖南 湘潭 411100）

膝骨关节炎（knee osteoarthritis,KOA）在临床上比较常见，是骨科门诊就诊人数最多的病种之一。当前，我国老龄化进程进一步加快，膝骨关节炎发病率和致残率也逐年上升[1]。膝骨关节炎并发的关节疼痛、行走不利、不能负重等问题，不但造成了沉重的心理负担，也严重影响了患者的生活质量，但是目前没有特效的治疗手段。目前，西医主要采用药物和手术疗法，常用的消炎镇痛药存在消化性溃疡、心血管危害等问题[2]，而高风险、高成本的手术治疗伴有并发症，不易被患者接受。中医特色疗法采用中药内服、外敷治疗膝骨关节炎，能够明显改善症状，相对副作用小。笔者通过临床观察发现丁桂散外敷结合壮骨健步膏口服治疗肝肾亏虚证膝骨关节炎的临床效果显著，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照《骨关节炎诊治指南（2007年版）》[3]拟定。（1）最近1个月内反复出现膝关节疼痛；（2）站立或负重位时，X线片结果显示有关节间隙变窄、关节边缘有骨赘形成、软骨下骨质出现硬化和（或）囊性变；（3）关节液透明、黏稠，检测结果显示白细胞计数＜2 000个/mL；（4）中老年患者（≥40岁）；（5）晨僵时间≤30min；（6）活动时有骨摩擦音（感）。综合临床症状、实验室及X线检查结果，符合上述（1）（2）条或（1）（3）（5）（6）条或（1）（4）（5）（6）条的情况，则诊断为KOA。

1.1.2 中医诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]肝肾亏虚证膝痹病的辨证标准拟定。（1）主症：膝关节疼痛、胫软膝酸；（2）次症：关节活动不利，动作牵强，头晕目眩，耳鸣耳聋，腰膝酸软，舌暗红或淡红，苔薄或薄白，脉细无力。

1.2 纳入标准（1）符合上述诊断标准；（2）年龄50～80岁；（3）近3个月未进行中西医治疗；（4）以单侧膝关节疼痛症状明显的病例；（5）自愿参加本研究，签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）有膝关节严重创伤史；（2）膝关节畸形；（3）有类风湿关节炎、骨髓瘤及痛风性关节炎等；（4）膝部有皮损，影响外用药物者；（5）合并有其他疾病不适合参加临床观察者；（6）重度骨关节炎具有手术指征者；（7）对治疗药物有过敏反应和药物禁忌证；（8）糖尿病患者。

1.4 研究对象 选取我院2016年7月至2018年7月收治的60例肝肾亏虚证膝骨关节炎患者，依据随机原则分为治疗组和对照组，每组30例。所有患者均知情同意，并通过医院伦理委员会同意。

1.5 治疗方法

1.5.1 基础治疗 口服壮骨健步膏（湘潭市中医医院内部协定处方），药物组成：仙茅120 g，淫羊藿120 g，当归150 g，知母90 g，巴戟天90 g，鸡内金90 g，川黄柏60 g，黄芪300 g，熟地黄240 g，自然铜240 g，生龙骨240 g，生牡蛎240 g，龟甲膏250 g，骨碎补150 g，西洋参100 g。按照膏方制作流程，根据临床医生开具的膏滋处方配料，加8倍量水浸泡，冬季浸泡6~8 h，夏季浸泡2~3 h，第一次煎煮2 h，第二次加6倍量水煎煮1.5 h，压榨后合并两次滤液，过60目筛网，静置过夜10 h，取上清液过100目筛后加热浓缩，在药汁沸腾过程中随时除去浮沫，当挑起药液成线往下流，滴于干燥皮纸上，周围不见水迹时，即得清膏。继续用文火加热，把龟甲胶（黄酒溶解）、炼蜜加入清膏内，在不断搅拌的同时，不定时的挑起锅内的膏，当膏成小片状流下（挂旗），同时锅内的膏体呈“蜂窝状”沸腾（翻云头）时可停止加热，即得膏滋。制作成膏剂后，早晚各口服1次，每次3匙（15~20 g），温开水冲服，连续服用4周。

1.5.2 对照组 外贴氟比洛芬巴布膏（日本三笠制药株式会社，分装企业：北京泰德制药股份有限公司，进口药品注册证号：H20160288，进口分装批准文号：国药准字20160090），贴于患处，2次/d，连续使用4周。

1.5.3 治疗组 外敷丁桂散（湘潭市中医医院制剂室。将丁桂散粉末用炼蜜调和均匀，在无菌医用胶布上涂抹均匀，厚度约2 mm，覆盖一层蜜浸纱布后备用。使用膏药前，用温水清洗患处后敷贴在膝部，以绷带固定。每个丁桂膏敷贴4 d，连续使用4周。

1.6 观察指标

1.6.1 膝关节疼痛 采用视觉模拟量表（visual analogue scale，VAS）对膝关节疼痛程度进行评估，0分为无痛，10分为最痛，分值越高则疼痛越剧烈。记录治疗前、治疗4周后及治疗结束后3个月所有患者的VAS评分。

1.6.2 膝关节功能 采用西安大略与麦克马斯特大学（western ontario and mcmaster universities，WOMAC）骨关节炎指数[5]从疼痛、僵直程度和日常关节活动难度3个方面评估膝关节功能，0分为无困难，1分为轻度困难，2分为中度困难，3分为非常困难，4分为极度困难，计算3个方面总分，评分越高则病情越严重。分别于治疗前、治疗4周后及治疗结束后3个月记录所有患者的WOMAC骨关节炎指数。

1.6.3 不良反应 记录治疗期间发生的不良反应情况。

1.7 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[4]，并根据患者疼痛症状和膝关节功能恢复情况进行疗效评定。治愈：疼痛及肿胀症状消失，关节屈伸自如，膝关节功能恢复；显效：症状明显消失，关节基本能正常活动，功能显著改善；好转：症状基本消失，关节活动轻度受限，功能稍有改善；无效：症状未见消失，关节活动受限，功能未改善。总有效率＝[（治愈例数+显效例数+好转例数）/总病例数]×100%。

1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0，计数资料比较采用χ2检验，计量资料采用（±s）表示，采用t检验，重复测量计量资料采用重复测量方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者临床疗效比较 治疗组总有效率为96.67%（29/30），对照组总有效率为90.00%（27/30），治疗组优于对照组，差异有统计学意义（χ2=0.892 6，P=0.002<0.05）。（见表2）

表2 两组患者临床疗效比较（例）

2.3 两组患者治疗前后VAS评分比较 治疗前，两组患者VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，两组患者疼痛均改善，VAS评分低于治疗前（P＜0.05）；两组患者治疗4周后VAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗结束后3个月VAS评分稍有上升，但治疗组患者VAS评分低于对照组（P＜0.05）。所有患者治疗前后VAS评分比较，差异有统计学意义（P＜0.01），即存在时间效应，两组均如此。治疗4周后VAS评分较治疗前有明显改善（P＜0.05），治疗后3个月VAS评分较治疗4周后均有上升，但仍低于治疗前（P＜0.05），两组治疗对缓解膝骨关节炎疼痛均有疗效。两组患者VAS评分总体比较，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（F=14.28，P=0.000），即存在分组效应。时间因素与分组因素存在交互效应（F=15.25，P=0.000）。两组治疗均能减轻疼痛，且治疗组优于对照组。（见表3）

表3 两组患者VAS评分比较（±s，分）

表3 两组患者VAS评分比较（±s，分）

注：F时间主效应=20.09，P时间主效应=0.000；F分组主效应=14.28，P分组主效应=0.000；F交互效应=15.25，P交互效应=0.000

组别 例数 治疗前 治疗4周后 治疗后3个月 F P对照组30 7.26±0.87 2.94±0.75 5.13±0.85 11.62 0.000治疗组30 7.45±0.91 2.82±0.85 3.15±0.82 20.09 0.000 t 0.456 0.897 1.947 P 0.854 0.256 0.000

2.4 两组患者治疗前后WOMAC骨关节炎指数比较 治疗前，两组WOMAC骨关节炎指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，两组患者WOMAC骨关节炎指数均降低（P＜0.05），且两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3个月，治疗组患者WOMAC骨关节炎指数低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。所有患者治疗前后不同时间点WOMAC骨关节炎指数比较，差异有统计学意义（P＜0.01），即存在时间效应，两组均如此；治疗4周后患者WOMAC骨关节炎指数较治疗前有明显改善（P＜0.05），治疗3个月后患者WOMAC骨关节炎指数较治疗4周后均有上升，但仍低于治疗前（P＜0.05），两组治疗对减少WOMAC骨关节炎指数均有效果。两组患者WOMAC骨关节炎指数总体比较，治疗组低于对照组，差异有统计学意义（F=15.64，P=0.000），即存在分组效应。时间因素与分组因素存在交互效应（F=17.43，P=0.000）。两组治疗均能改善膝关节功能，且治疗组优于对照组。（见表4）

表4 两组患者WOMAC骨关节炎指数比较（±s，分）

表4 两组患者WOMAC骨关节炎指数比较（±s，分）

注：F时间主效应=20.42，P时间主效应=0.000；F分组主效应=15.64，P分组主效应=0.000；F交互效应=17.43，P交互效应=0.000

组别 例数 治疗前 治疗4周后 治疗后3个月 F P对照组30 30.69±0.48 9.78±0.40 19.03±0.51 18.69 0.000治疗组30 31.58±0.57 9.89±0.46 10.09±0.42 20.42 0.000 t 0.759 0.826 3.658 P 0.568 0.624 0.000

2.5 两组不良反应比较 治疗组未发生皮肤红肿、瘙痒等症状；对照组出现1例膝关节皮肤微红、1例膝关节皮肤轻微瘙痒，不良反应发生率为6.67%（2/30）。

3 讨 论

膝骨关节炎是骨科临床中的常见病、多发病，而且有年轻化的趋势[6]。尤其是中青年患者，往往对其认知不足，从而导致症状加重[7]。尽管治疗的手段很多，但至今没有一种理想的治疗方案[8]。膝骨关节炎临床治疗主要以延缓软骨退化、降低疼痛、提高膝关节功能、重建受损软骨为主[9]。本病病机为肝肾气血亏虚，外邪侵袭，经脉不通，筋骨失养，关节痹阻，而发为骨痹。病变部位在骨、筋，肾主骨、肝主筋，而随着年龄渐高，人体肝肾渐亏，筋骨失养，则筋不能维持骨节之张弛，关节失于滑利。风寒湿等邪气乘虚侵袭关节而致关节筋脉痹阻、经脉不通，则见关节疼痛、活动不利等症。故本病重在补益肝肾、强筋健骨，兼以温经通脉。

补益肝肾、强筋健骨为治疗肝肾亏虚证骨关节炎的根本。故本研究方案中，将口服壮骨健步膏作为基础治疗，虚则补之，以达到治病求本的目的。我院自制的壮骨健步膏制作工艺经过试验优选[10]，膏滋细滑醇和、质量稳定、均一性高、服用方便。组方为二仙汤加减，经我院中医药专家团队多年临床验证，疗效显著。方中仙茅、淫羊藿、巴戟天归肝、肾经，具有温肾壮阳、强健筋骨之功；熟地黄、龟甲补精益髓，强筋壮骨；骨碎补、自然铜为伤科之要药，分别入肾治骨、入肝血分，可活血散瘀，续筋接骨；知母、黄柏入肾经，善泻相火，退骨蒸；黄芪、西洋参、当归可益气活血；鸡内金、生龙骨、生牡蛎收敛涩精。诸药合用，共奏补肝肾、填精髓、强筋骨之功。现代药理研究发现，巴戟天、淫羊藿、骨碎补等中药可影响骨代谢，如淫羊藿可保护软骨下骨，减少相关炎性因子的释放，缓解关节炎所致疼痛等症状[11]；骨碎补可改善骨细胞的状态及活跃程度以治疗骨关节炎[12]，从而改善膝骨关节炎的症状和病程。在补益肝肾、强筋壮骨的基础上，外用药物的局部治疗，可减轻症状，达到良好的疗效。

膝骨关节炎的治疗，外用膏药较多，目前西医比较常用的是外用止痛贴剂[13]，其中氟比洛芬巴布膏为代表性药物之一[14]。叶华等[15]运用全国多中心阳性药物对照试验研究，观察氟比洛芬巴布膏外用治疗膝骨关节炎的临床疗效，结果表明氟比洛芬巴布膏外用取得了满意的效果。王天兵等[16]采用氟比洛芬巴布膏治疗骨科急慢性疼痛进行了多中心临床研究，证实了氟比洛芬巴布膏外用减轻骨科急慢性疼痛疗效确切。方晗[17]运用小针刀联合氟比洛芬巴布膏贴敷治疗膝骨关节炎患者，结果表明，小针刀联合氟比洛芬巴布膏能有效地缓解轻中度膝骨关节炎患者的疼痛症状、改善膝关节功能，并且安全性较高。吴刚等[18]研究证实附桂骨痛片联合艾瑞昔布片及氟比洛芬巴布膏治疗膝骨关节炎，可改善膝骨关节炎患者的临床症状，减轻患者的疼痛。治疗膝骨关节炎的外用膏药很多，疗效确切的药物目前没有定论[19]。氟比洛芬巴布膏是膝骨关节炎的常用外治药物，镇痛效果较好，临床评价较高。因此，氟比洛芬巴布膏是理想的供选择的阳性对照药物之一。丁桂散为我院特色制剂，由湘潭市名老中医杨韵琴根据多年临床经验于1976年研制而成，已经临床使用几十年，疗效肯定。方中重用肉桂、丁香补肾助阳，温通经脉，散寒止痛，共为君药。臣以辛香走窜之樟脑、冰片，理气通络，消肿止痛。滑石粉性寒，调和诸药，既防君臣辛燥太过，又润滑肌肤，为佐药。全方共奏补肾通络、温经散寒、理气止痛之效。丁香、肉桂中丁香酚、桂皮醛具有麻醉镇痛效果，且丁桂散芳香走窜，渗透力强，可加快局部药物吸收，促进气血运行[20]。

本研究显示，治疗组总有效率为96.67%（29/30），对照组总有效率为90.00%（27/30），治疗组优于对照组（P<0.05），表明外敷丁桂散联合口服壮骨健步膏是治疗肝肾亏虚证KOA的有效疗法，疗效显著。治疗4周后及治疗结束3个月后，两组患者VAS评分、WOMAC骨关节炎指数均明显改善（P＜0.05），且治疗4周后治疗组和对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明在联合口服壮骨健步膏外敷的基础上，丁桂散可以达到西药止痛剂相当的效果，可以明显缓解KOA患者的疼痛、改善膝关节功能。治疗结束3个月后，对照组患者VAS评分、WOMAC骨关节炎指数均较治疗4周后升高，且治疗组患者VAS评分、WOMAC骨关节炎指数均低于对照组（P＜0.05），表明治疗组疗效更加持久稳定。外敷丁桂散联合口服壮骨健步膏的临床效果能够长期保持，在远期疗效上更具有优势，也体现了中医标本兼治的优势。治疗组不良反应发生率低于对照组，表明外敷丁桂散联合口服壮骨健步膏治疗KOA有较好的安全性。

综合上述，外敷丁桂散结合口服壮骨健步膏治疗肝肾亏虚证膝骨关节炎安全有效，且治疗作用更持久稳定，值得临床进一步推广运用。