养心定悸通脉方对慢性心力衰竭（气虚血瘀证）患者心肌酶谱、基质金属蛋白酶2/9和心室重构的影响*

丁 力，周淑妮

（恩施土家族苗族自治州民族医院，湖北 恩施 445000）

慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）是各类心脏疾病发展的终末阶段，主要表现为呼吸困难、运动耐量降低和水钠潴留等，患者预后差，病死率高（可达40%以上）[1]。报道显示[2-3]，近年来我国CHF患者数量逐年增多，且平均患病年龄低于欧美发达国家[（66±15）岁]，严重影响患者生活质量，增加社会医疗负担。目前西医治疗CHF药物较多，主要目标是缓解心力衰竭进展、改善患者生活质量[4]。中医治疗CHF经验丰富，有独特优势，通过辨证施治，疗效显著，并且安全性较高，越来越受到临床关注。养心定悸通脉方是本院自拟方剂，具有活血养心、定悸通络的功效。本次研究中，对本院2018年1月至2019年9月收治的CHF气虚血瘀证患者采用养心定悸通脉方治疗，观察患者各项指标变化情况，为临床方案的选择提供参考，现将结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准（1）西医诊断标准：参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[5]制定。①出现呼吸困难，可为劳力性、夜间阵发性，运动耐力降低，有外周水肿、颈静脉怒张、口唇紫绀等体征，可闻及肺部啰音；②心电图检查及24 h动态心电图显示心律失常、左心室肥厚、既往心肌梗死或心肌损害；③多普勒超声提示心功能下降，心脏结构改变；④实验室检查示B型脑钠肽（BNP）＞35 ng/L，或N末端B型脑钠肽原（NT-proBNP）＞125 ng/L，或心肌重构标志物可溶性ST2、半乳糖凝集素-3高表达；⑤冠状动脉造影、心脏核磁共振等影像学检查显示心脏结构与功能改变。（2）中医诊断标准：参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[6]中气虚血瘀证诊断标准制定。①主症：心悸、气短、乏力、胸痛；②次症：面色晦暗、口干、头晕、心烦、水肿、唇甲青紫；③舌脉：舌暗少苔，有瘀斑，脉弦涩。符合2项主症或1项主症+2项次症结合舌脉，即可诊断。

1.2 纳入标准（1）符合上述中西医诊断标准；（2）病程在6个月以上；（3）NYHA心功能分级为Ⅱ、Ⅲ级；（4）年龄40～80岁；（5）自愿参与本次研究，签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）心脏以外器官功能障碍引起的继发性心力衰竭；（2）合并严重脑、肝、肾等器官疾病；（3）合并凝血功能异常、恶性肿瘤或免疫系统疾病；（4）过敏体质；（5）基础营养状况差，或精神异常。

1.4 研究对象 本研究经本院伦理委员会审核通过（批号ZCB201719642）。选取本院2018年1月至2019年9月收治的慢性心力衰竭气虚血瘀证患者90例，通过随机数字表法，将患者分成治疗组45例和对照组45例。

1.5 治疗方法 两组患者均接受相同的一般治疗措施，如控制感染、水电解质紊乱、心律失常，调整生活方式（限水、限钠、低脂饮食、戒烟酒、适度运动）。

1.5.1 对照组 给予常规西药维持治疗：（1）氢氯噻嗪片（三才石岐制药股份有限公司，规格：25 mg/片）口服，25 mg/次，1次/d，或呋塞米片（上海朝晖药业有限公司，规格：20mg/片）口服，20mg/次，1次/d；（2）马来酸依那普利片（扬子江药业集团江苏制药股份有限公司，规格：10 mg/片）口服，10 mg/次，2次/d，不能耐受者换用缬沙坦分散片（海南皇隆制药股份有限公司，规格：80 mg/片），80 mg/次，口服，1次/d；（3）琥珀酸美托洛尔缓释片（阿斯利康制药有限公司，规格：47.5 mg/片）口服，23.75 mg/次，1次/d；（4）螺内酯（上海信谊药厂有限公司，规格：20 mg/片）口服，20 mg/次，1次/d；（5）地高辛片[赛诺菲（杭州）制药有限公司，规格：0.25 mg/片]口服，0.125 mg/次，1次/d。

1.5.2 治疗组 在对照组的基础上联合养心定悸通脉方治疗，方药组成：党参15 g，黄芪20 g，川芎15 g，丹参15 g，赤芍10 g，茯苓10 g，红花10 g，泽泻10 g，酸枣仁10 g，甘草6 g。由医院制药室煎制成药液，200 mL/袋。口服，1袋/次，2次/d。

4周为1个疗程，两组患者均连续治疗3个疗程。

1.6 观察指标（1）心室重构指标：在治疗前后，采用超声心动图仪测量患者左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）、左室射血分数（LVEF）、每搏输出量（SV）。（2）血液指标：抽取空腹静脉血5 mL，采用电化学发光法检测血浆中NT-proBNP水平，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测血清中基质金属蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9水平，采用全自动生化分析仪检测肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK－MB）、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）、乳酸脱氢酶（LDH）水平。（3）中医证候评分：主症按无、轻度、中度、重度分别计为0、2、4、6分，次症按无、轻度、中度、重度分别计为0、1、2、3分，评分越高代表证候越严重。（4）生活质量：采用明尼苏达心力衰竭生活质量调查表（MLHFQ）、36条简明健康问卷（SF-36）评价患者生活质量，MLHFQ评分越低代表生活质量越高，SF-36评分越高代表生活质量越高。（5）不良反应：观察记录治疗过程中出现的不良反应情况。

1.7 疗效标准[6]

1.7.1 心功能疗效评价标准 显效：患者NYHA心功能分级提高2级以上；有效：患者NYHA心功能分级提高1级；无效：患者NYHA心功能无变化；加重：患者NYHA心功能分级降低。1.7.2中医证候疗效评价标准 显效：患者中医证候评分减少≥70%；有效：患者中医证候评分减少30%～69%；无效：患者中医证候评分减少＜30%；恶化：患者中医证候评分增加。总有效率=[（显效例数+有效例数）/总例数]×100%。

1.8 统计学方法 采用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 治疗组男23例，女22例；年龄42～74（59.63±5.84）岁；病程6个月至7年[（4.34±0.67）年]；纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅱ级26例，Ⅲ级19例。对照组男25例，女20例；年龄44～73（60.38±5.43）岁；病程6个月至8年[（4.59±0.74）年]；NYHA心功能分级Ⅱ级25例，Ⅲ级20例。两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组患者心功能疗效比较 治疗组心功能总有效率为95.56%（43/45），对照组心功能总有效率为80.00%（36/45），治疗组优于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.075，P=0.024＜0.05）。（见表1）

表1 两组患者心功能疗效比较（例）

2.3 两组患者中医证候疗效比较 治疗组中医证候总有效率为91.11%（41/45），对照组中医证候总有效率为71.11%（32/45），治疗组优于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.874，P=0.015＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者中医证候疗效比较（例）

2.4 两组患者治疗前后心室重构指标比较 两组患者治疗前LVEDD、LVESD、LVEF、SV水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者LVEDD、LVESD均降低（P＜0.05），LVEF、SV均升高（P＜0.05），且治疗组患者治疗后LVEDD、LVESD低于对照组，LVEF、SV水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后心室重构指标比较（±s）

表3 两组患者治疗前后心室重构指标比较（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

LVEDD（mm） LVESD（mm） LVEF（%） SV（mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组45 55.08±10.20 52.77±8.36a 38.65±7.24 35.99±6.53 41.32±3.89 47.64±4.80a 70.48±11.72 78.17±13.30a治疗组45 55.69±9.87 49.11±7.25ab 37.93±7.78 33.41±5.67ab 40.94±4.07 51.40±4.62ab 70.97±12.35 84.02±12.58ab t 0.288 2.219 0.454 2.000 0.453 3.786 0.193 2.144 P 0.774 0.029 0.651 0.048 0.652 ＜0.001 0.847 0.035组别 例数

2.5 两组患者治疗前后NT-proBNP、MMP-2、MMP-9水平比较两组患者治疗前NT-proBNP、MMP-2、MMP-9水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者NT-proBNP、MMP-2、MMP-9水平均降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后NT-proBNP、MMP-2、MMP-9水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗前后NT-proBNP、MMP-2、MMP-9水平比较（±s）

表4 两组患者治疗前后NT-proBNP、MMP-2、MMP-9水平比较（±s）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

NT-proBNP（pg/mL） MMP-2（μg/L） MMP-9（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组45 1562.62±246.38 734.19±120.75a 168.48±29.16 142.99±22.79a 129.66±24.27 114.76±20.49a治疗组45 1537.44±258.50 511.83±93.64ab 167.20±29.97 124.27±17.34ab 130.08±23.55 100.38±17.03ab t 0.473 9.762 0.205 4.385 0.083 3.621 P 0.637 ＜0.001 0.838 ＜0.001 0.934 ＜0.001组别 例数

2.6 两组患者治疗前后心肌酶谱水平比较 两组治疗前CK、CK－MB、α-HBDH、LDH水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者CK、CK－MB、α-HBDH、LDH水平均降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后CK、CK－MB、α-HBDH、LDH水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表5）

表5 两组患者治疗前后心肌酶谱水平比较（±s，U/L）

表5 两组患者治疗前后心肌酶谱水平比较（±s，U/L）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

CK CK－MB α-HBDH LDH治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组45 230.17±26.83 165.54±18.92a 42.98±4.44 29.68±3.14a 254.78±32.35 186.36±24.96a 313.49±35.37 275.84±29.16a治疗组45 228.76±25.68 138.10±14.07a b 43.27±4.72 21.27±2.46a b 256.13±33.61 140.58±17.42a b 312.20±36.81 227.43±22.09a b t 0.255 7.807 0.300 14.143 0.194 10.089 0.170 8.877 P 0.800 ＜0.001 0.785 ＜0.001 0.847 ＜0.001 0.866 ＜0.001组别 例数

2.7两组患者治疗前后MLHFQ评分、SF-36评分和中医证候评分比较 两组患者治疗前MLHFQ评分、SF-36评分和中医证候评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者MLHFQ评分和中医证候评分均降低（P＜0.05），SF-36评分均升高（P＜0.05），且治疗组患者治疗后MLHFQ评分、中医证候评分均低于对照组，SF-36评分高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表6）

表6 两组患者治疗前后MLHFQ评分、SF-36评分和中医证候评分比较（±s，分）

表6 两组患者治疗前后MLHFQ评分、SF-36评分和中医证候评分比较（±s，分）

注：与治疗前比较，aP＜0.05；与对照组比较，bP＜0.05

MLHFQ评分 SF-36评分 中医证候评分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组45 56.87±5.69 35.63±3.72a 67.38±9.63 87.93±13.48a 27.46±3.32 13.82±1.74a治疗组45 57.13±5.34 28.10±2.85ab 67.9±10.22 98.27±12.18ab 28.31±3.75 8.98±1.21ab t 0.224 10.779 0.277 3.818 1.138 15.320 P 0.824 ＜0.001 0.782 ＜0.001 0.258 ＜0.001组别 例数

2.8 不良事件发生情况 治疗组2例患者出现恶心，未停药，自行缓解，对照组未见明显不良反应。

3 讨 论

CHF是心血管病患者死亡的最主要原因，此阶段患者心室重构，心功能逐渐降低，导致机体灌注不足，引起组织、器官功能降低，以及体循环与肺循环淤血。流行病学资料[7]显示2017年我国有心力衰竭患者450万以上，并随年龄增加，患病率显著升高。临床对CHF的发生机制已有深入了解，目前主要认为心室重构是CHF发生发展的关键环节，包括两个方面因素：一方面是由于急性心肌梗死、重症心肌炎等疾病引起的心肌细胞大量坏死、凋亡[8]；另一方面是由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）与交感-肾上腺素系统（SNS）的异常激活，RAAS活性增加，导致血浆中醛固酮与血管紧张素Ⅱ分泌增多，增加外周阻力，加重心脏负荷，SNS活性增加，能在短时间内增加心排血量，维持组织器官的血流供应，但SNS长期异常激活，心脏负荷增加，心肌氧耗增强，都会导致心室重构，引起心力衰竭不良结局[9-10]。西医通过多学科综合管理制定CHF的治疗方案，包括运动训练、营养、心理、药物、器械、心脏移植等多种手段，治疗目标也从单纯改善症状发展到延缓甚至逆转心脏病变。

中医学认为CHF属于“心痹”“心胀”等范畴，虽然古代中医典籍并无心力衰竭的病名记载，但多数医家都对“心痹”进行了深入探讨，普遍认为心痹是因机体正气亏虚、过度劳累、外感邪气，导致体内气血及脏腑功能失调，发生本病[11]。早在《灵枢》就有“气绝而脉不通，脉不通则血不流”的记载，指出心力衰竭是因心气不足而导致。《血证论》曰：“水病累血，血病累气”，《医林改错》记载：“元气既虚，不能达于血管，血管无气必停留而瘀”，认为气虚血瘀是本病的病机，气虚导致血瘀，血瘀加重气虚，形成恶性循环[12]。针对此病机，本院自拟养心定悸通脉方治疗，方中党参、黄芪为君药，均为补中益气之良药，可调补中气，并如《本草纲目》中记载“党参养血而不偏滋腻”。川芎、丹参、赤芍为臣药，川芎行气活血，丹参活血化瘀，赤芍凉血散瘀，相互配伍利于气血通畅。茯苓与泽泻有消肿利水的作用，红花活血化瘀，酸枣仁养心安神。甘草为使药，有益气止痛之功，并调和诸药。全方具有行气活血、养心定悸之功效。现代药理研究证实：党参提取物能够在不影响心率的前提下提高心排血量，增加重要器官血供，而且还能够抑制心肌细胞内磷酸二酯酶活性，发挥强心作用，并抑制血小板聚集，具有较强的抗血栓作用[13]；黄芪含有丰富的黄酮类和皂苷类物质，能够发挥提升心室顺应性的功效，且不增加心脏负担，不增加心肌耗氧量，延缓心室重构进程[14]；川芎生物碱能够抑制心肌细胞凋亡，保护心肌，改善心肌缺血[15]；丹参富含丹参酮类成分，能够清除氧自由基，减少动脉粥样硬化的脂质氧化程度[16]；赤芍能够抑制内皮素活性，舒张血管，具有显著抗氧化作用，能够保护心肌细胞的过氧化损伤等[17-18]。

NT-proBNP是判断心力衰竭严重程度的常用指标，主要由心室肌细胞分泌，在血液中的浓度与心功能损伤呈正相关[19]，近年来已被广泛用于临床检查。MMP-2、MMP-9是心肌细胞外基质的重要组成部分，机体发生心力衰竭时，MMP-2、MMP-9含量显著升高，表示心肌细胞外基质降解明显，心肌损伤严重[20]。心肌酶谱指标有CK、CK－MB、α-HBDH、LDH等，均能反映心肌细胞损伤程度，心肌酶谱标志物主要存在于心肌细胞内，只有当心肌细胞损伤时，才会被释放入血[21]。本研究中治疗组患者治疗后NT-proBNP、MMP-2、MMP-9、CK、CK－MB、α-HBDH、LDH水平均低于对照组（P＜0.05），提示养心定悸通脉方能够促进心肌细胞损伤的修复，保护心肌细胞。治疗组患者治疗后LVEDD、LVESD低于对照组，LVEF、SV水平高于对照组（P＜0.05），提示CHF患者应用养心定悸通脉方治疗后，心室重构进程缓解甚至被逆转，心功能得到显著提升，与吴刚等[22]的研究结果一致。治疗组患者治疗后MLHFQ评分、中医证候评分低于对照组，SF-36评分、心功能疗效及中医证候疗效均高于对照组（P＜0.05），说明养心定悸通脉方可提高心功能和疗效，有利于改善患者生活质量。

综上所述，养心定悸通脉方治疗慢性心力衰竭气虚血瘀证患者，能显著改善心脏射血功能及生活质量，降低心肌酶谱和MMP-2、MMP-9水平，具有临床推广价值。