哮喘患者痛觉异常的神经影像学研究

魏翔宇，陈 慧，詹松华

（上海中医药大学附属曙光医院放射科，上海 201203）

哮喘患者以呼吸困难为主要不适，既往研究多从通气功能、气道炎症、免疫调节等方面探讨针刺治疗哮喘的作用［1］，而有关针刺治疗哮喘的中枢机制研究未见报道。近期研究发现哮喘患者存在初级感觉运动皮质、前额叶、颞叶等脑区自发活性的异常［2］。考虑到哮喘患者以呼吸困难为主要不适，以及以上脑区在调节呼吸运动、疼痛感知中的作用，本研究提出假说：哮喘患者的呼吸困难感受可能影响其疼痛感知，呼吸困难与疼痛感知的中枢机制可能存在交叉关系，针刺通过调控患者痛觉相关脑区，间接起到改善患者呼吸困难的作用。大椎、风门、肺俞是治疗哮喘的经典穴位，低频振荡振幅（amplitude of low-frequency fluctuations，ALFF）是反映局部大脑自发活性的有效方法。故本研究以大椎、风门、肺俞为目标穴位，观察受试者针刺前后ALFF 值的差异、哮喘患者与健康受试者电针后针感视觉模拟评分（针感评分）差异，以及针感评分与脑功能变化之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 招募的受试者均来自2019 年9 月至2020 年6 月间我院呼吸科门诊，其中30 例哮喘患者为观察组，与哮喘患者年龄、性别、受教育年限相匹配的30 例健康受试者为对照组。本研究通过我院伦理委员会批准（伦理号：2019-766-121-01），所有受试者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①确诊支气管哮喘且近2 周内未出现急性发作。②年龄18～60 岁，男女不限，右利手。③近1 个月未行针刺治疗。④能够接受电针干预并完成MRI 扫描。排除标准：①近1个月内有发热、咳嗽或服用镇静药物史。②合并肺部感染、肿瘤或慢性阻塞性肺疾病。③伴失眠、头痛等神经精神症状。④幽闭恐惧症或体内安装心脏起搏器。⑤哮喘控制测试（asthma control test，ACT）评分＜15 分，考虑为哮喘急性发作或控制不佳。

1.3 针刺操作 选用一次性不锈钢针灸针（0.35×40 mm，华佗牌）和SDZ-Ⅱ型电子针疗仪（苏州医疗用品厂有限公司），所有针刺操作由同一位有3 年以上经验的针灸师完成。穴位定位依据腧穴定位国家标准［3］：大椎，人体后正中线上，C7棘突下凹陷中；风门，背部T2棘突下，后正中线旁开1.5 寸；肺俞，背部T3棘突下，后正中线旁开1.5 寸。定位消毒后进针，采用平补平泻手法，以患者产生酸、麻、痛、传递感等为得气标志，并记录受试者针感评分。得气后，于肺俞、风门连接导线，电针维持得气。使用连续波，频率2 Hz，电针30 min。

1.4 MRI 扫描 采用联影uMR780 3.0 T MRI 机，32 通道相控阵线圈。受试者进入机房后，头戴降噪耳机，闭目保持清醒。T1WI 结构像主要参数：TR 7.2 ms，TE 3.1 ms，层厚1 mm，翻转角10°，视野256 mm×256 mm，层数192。fMRI 主要参数：TR 2 000 ms，TE 30 ms，层厚3.5 mm，翻转角90°，视野224 mm×224 mm，层数33，矩阵64×64。行全脑横断面扫描，平行于前后联合（AC-PC）线，包括小脑和脑干，每次扫描前空扫5 次。每期扫描时间均为8 min（分别于受试者电针前后各扫描1 期），共240 个时间点。

1.5 数据处理 采用DPABI 工具箱（http：//rfmri.org/dpabi）对数据进行预处理。主要步骤：①图像格式转换。将DICOM 格式原始图像转换为NIFTI 格式，剔除前10 个时间点的数据，避免初始信号不稳定的影响。②时间层校正。对原始图像同一时间点内不同层面的扫描时间差进行校正。③头动校正。将所有时间点的数据与第一时间点收集的数据进行空间对齐，以获得扫描时间序列中受试者的头部运动参数。④图像配准及标准化。配准后的图像标准化至加拿大蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）空间，重采样大小为3 mm×3 mm×3 mm。⑤去线性漂移及带通滤波（0.01～0.08 Hz）。⑥ALFF 分析在滤波之前进行，首先以全宽半高为6 mm×6 mm×6 mm 高斯核进行空间平滑，最后得到标准化ALFF 值用于后续分析。

1.6 统计学分析 采用DPABI 软件对2 组ALFF值行独立样本t 检验，以年龄、性别、受教育年限为协变量，行FDR 多重比较校正（单体素水平P=0.01），以校正后P＜0.01、簇体积>10 个连续体素表示脑区有显著差异。临床资料采用SPSS 25.0 统计软件。计量资料以均数±标准差表示。2 组性别构成比行χ2检验，平均年龄、受教育年限、针感评分行独立样本t 检验。最后提取2 组间差异脑区ALFF 值，并与受教育年限、病程、针感评分行Pearson 相关性分析，同时分析针感评分与年龄、受教育年限、病程、ACT评分的相关性，显著性水平设置为P＜0.05（双侧）。

2 结果

2.1 2 组人口学及临床资料比较（表1）2 组年龄、性别构成比、受教育年限，以及电针后酸、麻、传递针感评分比较差异均无统计学意义（均P>0.05），2 组电针后疼痛评分差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2 组人口学及临床资料比较

2.2 2 组电针干预前后ALFF 值比较（表2）2 组电针前比较，观察组较对照组左侧额上回ALFF 值降低，右侧额下回、右侧中央前回ALFF 值升高（图1）；2 组电针后即刻比较，观察组较对照组双侧额上回、右侧额中回、右侧额下回ALFF 值升高，右侧枕中回ALFF 值降低（图2）。对照组电针后与电针前比较，右侧中央前回、右侧中央后回ALFF 值升高（图3）；观察组电针后与电针前比较，左侧额中回、双侧额上回ALFF 值升高（图4）。

图1 2 组电针前低频振荡振幅（ALFF）值比较，观察组左侧额上回ALFF 值降低（a），右侧额下回（b）、右侧中央前回（c）ALFF 值升高 图2 2 组电针干预后即刻ALFF 值比较，观察组双侧额上回、右侧额中回、右侧额下回（a）ALFF 值升高，右侧枕中回（b）ALFF 值降低 图3 对照组电针前后ALFF 值比较，右侧中央前回（a）、右侧中央后回（b）ALFF 值升高 图4 观察组电针前后ALFF 值比较，左侧额中回（a）、双侧额上回（b）ALFF 值升高（L：左侧；R：右侧；红-黄色表示ALFF 值升高的脑区，蓝-绿色表示ALFF 值降低的脑区）

表2 2 组电针干预前后ALFF 值比较

2.3 2 组相关性分析 观察组疼痛评分与病程呈负相关（r=-0.604，P=0.002）（图5），2 组电针后差异脑区的ALFF 值与年龄、病程、受教育年限、ACT 评分、针感评分之间未见显著相关性。

图5 观察组疼痛评分与病程的相关性分析，两者呈负相关（r=-0.604，P=0.002）

3 讨论

本研究发现，电针大椎、风门、肺俞穴时，观察组疼痛评分较对照组低，相关分析显示病程与疼痛评分呈负相关，初步证实了本研究开始提出的假设，即哮喘患者较正常人对针刺痛感耐受更高，且疼痛评分随病程增加而降低。电针后观察组ALFF 值升高的脑区主要集中在双侧额叶，以右侧前额叶皮质为著，尤其是背外侧前额叶皮质。研究表明，知觉压力与额上回较高的自发活性呈正相关，而过高的知觉压力通常来自受试者的焦虑、抑郁等负面情绪［4］。此外，左侧额上回在慢性疼痛相关的认知活动中扮演关键角色［5］。本研究表明，哮喘患者在长期应对呼吸困难的过程中，伴随着对疼痛应激的慢性化，将对呼吸困难压力的适应转化为对疼痛的耐受，并表现为前额叶皮质较高的自发活性。额中回在调控注意网络方面起着重要作用，并在背侧注意网络和腹侧注意网络之间的相互联系中扮演中介角色［6-7］。以往研究发现，刺激额中回可提高受试者的注意力［5］。本研究中，电针后哮喘患者右侧额中回ALFF 值升高，可能与患者对针刺具有较高的治疗期望相关。需要注意的是，对照组电针后，躯体感觉运动区自发活性升高。这与2 组电针前比较的结果相似，即哮喘患者中央前回ALFF 值升高。笔者分析后认为，以右侧中央前回为代表的初级感觉运动皮质，参与了呼吸困难与疼痛的双重应答。尽管哮喘患者并不以疼痛为主诉，但呼吸困难已影响到患者的痛觉感知。呼吸困难是生理、心理和外部复杂环境因素相互作用的结果。来自感觉感受器的传入信息与来自脊髓、脑干的呼吸运动指令一起在大脑初级运动皮质进行整合，与疼痛感觉类似，呼吸困难也包括3 层不同的独立维度，即感觉、情绪和认知［8］。因此，服务于疼痛和呼吸困难的神经结构存在重叠区域［9］。一项心衰患者的脑功能研究发现，呼吸困难与中央前回的激活呈正相关［10］。因此，用于理解疼痛的神经生理学方法同样适用于哮喘等呼吸困难为主要表现的疾病。提示呼吸困难的治疗策略应与疼痛的治疗策略相似。本研究电针后观察组右侧枕中回的ALFF 值降低。枕叶皮质血管密度较高，在慢性阻塞性肺疾病和长期吸烟的患者群体中，枕叶皮质厚度降低［11］。然而，单次干预难以证实针刺对枕叶及尾状核自发活性具有稳定影响，因此这些变化的意义需经多次治疗后加以验证。

本研究的不足之处：①出于安全考虑，未在哮喘患者呼吸困难状态下进行针刺，同时单次针刺目的主要在于测试受试者的痛阈，尚无法起到理想的治疗作用，进而反映哮喘患者与健康群体对针刺的痛感有不同的反应。因此，现阶段研究结果，无法得出“针刺通过调节痛觉干预哮喘”的相关结论，尚需进一步研究证实。②纳入的受试者，哮喘病情经控制后相对稳定，这可能掩盖了针灸治疗的独立作用。在今后研究中，将继续纳入更多的哮喘患者，并进行全治疗周期的观察，以完善研究结论。

综上所述，本研究首次对哮喘患者的呼吸困难及其与疼痛之间的关系展开研究，并通过电针方法发现了哮喘患者的痛觉异常，分析了其潜在的中枢机制，为今后治疗哮喘提供了新的神经生理学思路和理论依据。