结节性甲状腺肿的中医证候要素与CT 平扫特征及灌注参数的相关性研究

冀春亮，陈正光

（北京中医药大学东直门医院放射科，北京 100700）

结节性甲状腺肿是临床常见病，3%～8%的成年人触诊可发现甲状腺结节［1-2］。近年来，甲状腺结节的发病率呈逐年上升趋势。术前准确诊断不同类型的甲状腺结节病变，对手术方案的制订和患者的预后评估具有重要意义［1-2］。中医学中无“甲状腺结节”这一病名，但根据其体征、症状及病因，可归为“瘿病”的范畴，同时，由于甲状腺结节涉及的范围较广，无统一的辨证分型标准，《中医临床诊疗术语证候部分》［3］及《中药新药临床研究指导原则》［4］中也无明确标准，因此临床采用的甲状腺结节辨证论治体系较为多样，主要来源于专著、教材、文献报道及专家的治疗经验，证候分类多样，体系庞杂。近年来，中医证候量化已成为临床研究的一大热点，众多学者对甲状腺结节的中医分型与现代医学客观指标的相关性进行了大量研究，但主要集中在实验室检查指标与中医证型的相关性研究，而与影像学关系的临床研究报道非常少。本研究尝试将双源CT 平扫特征及灌注成像参数与中医证候要素量化研究相结合，为结节性甲状腺肿的中医辨证分型提供可参考的客观指标，以此完善和丰富中医辨证诊断方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2015 年1 月至2018 年2 月我院收治的92 例结节性甲状腺肿患者，其中男7 例，女85 例，年龄18～80 岁；同期纳入健康志愿者25 例作为正常组，其中男9 例，女16 例，年龄18～60 岁。

纳入标准：①均经病理确诊；②术前未行任何治疗；③性别不限，年龄≥18 岁且＜80 岁。排除标准：①严重的心、肺、肝、肾功能障碍及神经系统疾病患者；②妊娠及哺乳期妇女等不宜有大量放射性物质接触者；③碘对比剂使用禁忌证及过敏者；④中医四诊资料不完整，无法作出准确的证型诊断者；⑤有严重精神疾病、无法配合记录者。剔除或脱落标准：①试验过程中自行退出或有严重不良反应者；②凡不符合纳入标准而误入的病例应予剔除。

所有研究对象均签署知情同意书。本研究已通过医院伦理委员会批准（2019-JYB-JS-063）。

1.2 仪器与方法 92 例均行CT 平扫，其中25 例行CT 灌注成像。正常组25 例仅行CT 灌注成像。采用Siemens 双源CT 机，先行平扫，后选取结节显示最大层面行灌注扫描。扫描参数：120 kV，60 mAs，矩阵512×512，层厚、层距均为3 mm。增强扫描经肘静脉注射对比剂碘海醇（碘含量300 mg/mL），剂量60～80 mL，流率2.5～3 mL/s，延迟扫描时间20～25 s。

1.3 图像分析 采用Siemens 灌注软件进行图像后处理，选择体部肿瘤模式，得到CT 灌注伪彩图和各种灌注参数，包括血流量、血容量、表面通透性（permeability surface area product，PS）、平均通过时间（mean transit time，MTT）。由具有10 年以上经验丰富的影像医师进行阅片，并经副高以上职称影像医师审核，分析结节位置、数目、大小、边界、形态、有无钙化等。

1.4 中医证候要素分组诊断标准 以《中药新药临床研究指导原则》［4］、《中医临床诊疗术语证候部分》［3］为参考标准，制订甲状腺结节辨证分型标准：①血瘀组，主症为颈部可触及结节、质地坚韧，颈部时有作胀，胸闷痰多；次症为颈部憋闷、刺痛时作，痛经、经色暗红、有血块；舌象为舌质紫暗，或舌边有瘀斑；脉象为脉涩或细。②气滞组，主症为颈部可触及结节、多弥漫性肿大，常伴畏寒肢凉、神疲嗜睡、纳呆、脘腹胀满；次症为气短乏力、面色萎黄、喜饮温水、下腹冷痛时作、大便稀薄；舌象为舌体胖大、舌边有齿痕、苔白腻；脉象为脉沉无力。③痰凝组，主症为颈部触及结节、质地柔软，时感喉间哽噎不舒，情志抑郁，善太息；次症为常伴颌下淋巴结肿大、胁肋疼痛时作、头晕目眩、乳房胀痛；舌象为舌质暗红，舌苔黄腻；脉象为脉弦或滑。④阴虚组，主症为颈部可触及结节、按之柔软，急躁易怒，五心烦热，口干咽干，失眠多梦，口苦；次症为盗汗、自汗、形体消瘦、便秘、耳鸣；舌象为舌红少苔；脉象为脉细。所有证型的确定，凡符合主症3 项，或主症2 项、次症1 项，或主症1 项、次症2 项，同时舌脉相符者，即可确诊为该证型。中医辨证分型标准及患者分组均由具有20 年以上中医临床经验的内分泌科医师进行确认。

1.5 统计学方法 采用SPSS 20.0 软件进行数据分析，计数资料行χ2检验，计量资料行t 检验，以表示，将各组的灌注参数行方差齐性检验后，方差齐性者采用单因素分析比较，并采用LSD 法行2 组间比较；方差不齐者采用F 检验Weleh 法比较，组间两两比较行Dunnett-t 检验。检验水平α=0.05。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同证型结节性甲状腺肿的CT 表现比较（表1）92 例中气滞组31 例，男2 例，女29 例；痰凝组25 例，男1 例，女24 例；血瘀组16 例，男1 例，女15 例；阴虚组20 例，男3 例，女17 例。气滞组单发结节发生率明显高于痰凝组、血瘀组和阴虚组，差异均有统计学意义（P=0.032，0.047，0.021）；气滞组、血瘀组、阴虚组的甲状腺结节以边界清楚者居多，与痰凝组差异均有统计学意义（P=0.006，0.012，0.028）；痰凝组和血瘀组的钙化率明显高于气滞组和阴虚组，且血瘀组的钙化率明显高于痰凝组，差异有统计学意义（P=0.011）。

表1 不同证型结节性甲状腺肿的CT 表现 例

2.2 各组间灌注参数比较（表2～5）92 例中25 例自愿行CT 灌注扫描，其中气滞组9 例，痰凝组7 例，血瘀组8 例，阴虚组1 例。由于阴虚组样本量太小，无统计学意义，故剔除。

表2 血流量组间比较 mL·100 g·min-1

表3 血容量组间比较 mL/100 g

表4 MTT 组间比较 s

表5 PS 组间比较 mL·100 g·min-1

对各组血流量行方差齐性检验，P＜0.05，方差不齐，组间两两比较行Dunnett-t 检验。正常组与痰凝组、血瘀组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；其余各组两两比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

对各组血容量行方差齐性检验，P>0.05，方差齐性的2 组间比较行LSD 检验。正常组与血瘀组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余各组两两比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

对各组MTT 行方差齐性检验，P＜0.05，方差不齐，组间两两比较行Dunnett-t 检验。组间两两比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。

对各组PS 行方差齐性检验，P＜0.05，方差不齐，组间两两比较行Dunnett-t 检验。正常组与气滞组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；其余各组两两比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。

3 讨论

由于甲状腺组织含碘量高，又与周围软骨、管腔等其他组织密度对比差异较大，CT 能较好显示其组织轮廓及内部细微结构变化，在甲状腺结节术前定位及定性检查方面有诸多优势，可清晰显示甲状腺结节的形态、数目、大小、密度、纵横比、边界及与正常组织的解剖关系［5］。

灌注是血流通过毛细血管网，将携带的氧和营养物质输送给组织细胞的重要功能。利用影像学技术进行灌注成像可测量局部组织血液灌注，了解其血流动力学及功能变化，对临床诊断及治疗均有重要参考价值。由于甲状腺是血供极其丰富的组织器官，CT 灌注在对甲状腺病变的诊断上具有高度的敏感性。但也同样因为甲状腺血流速度快的特点，以及毛细血管内皮细胞增生的多态性，导致灌注情况较复杂、灌注参数至今无统一标准［6］。因此，本课题在针对灌注参数研究时，选取了正常组的参数作为对照。

3.1 结节性甲状腺肿CT 表现与证候要素相关性分析 晋·皇甫谧的《针灸甲乙经》［7］指出：“气有所结发瘤瘿。”宋·陈无择《三因极一病证方论》［8］明确提出瘿瘤的病因：“不言热之所作而后成痈者，此乃因喜怒忧思有所郁而成也。而明代李梃在《医学入门》［9］中谈到了“瘤”的病因是由于“因七情劳欲，复被外邪，生痰聚瘀，随气留住，故生病赘，总皆气血凝滞结成。惟忧恚耗伤心肺，故瘿多着颈项及肩”。清代医家高秉钧《疡科心得集》［10］说到：“瘿瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血浊气痰滞而成也。”可见，古人认为甲状腺结节的主要发病因素多为情志内伤、肝失疏泄所致，以气郁为先，兼有血瘀、痰凝、阴虚之证。

通过对本研究各个证型行CT 平扫可发现，气滞组单发结节发生率高，痰凝组和阴虚组的多发结节明显高于其他组；气滞组、血瘀组、阴虚组的甲状腺结节以边界清楚者居多，与痰凝组差异均有统计学意义（均P＜0.05）。痰凝组、血瘀组钙化率明显高于其他2 组。大多医家认为，结节性甲状腺肿钙化的产生机制可能是由于病程日久，痰、瘀、气郁三邪日久化热，热盛伤阴，痰瘀内结，煎灼成石所致，而血瘀是痰凝进一步发展的结果，因而可认为血瘀与钙化的相关性更显著。现代研究方面，谢宏刚等［11］对48 例甲状腺结节患者行CT 扫描发现，甲状腺癌钙化率最高，且以细粒状钙化中心和偏中心分布为主；良性甲状腺结节多表现为弧形钙化，偏心或边缘分布；3 种甲状腺结节中均可出现结节状钙化，且无诊断特异性。这些具有各自特征性的影像学表现也为甲状腺结节的中医辨证分析提供了临床思路和参考。

3.2 结节性甲状腺肿CT 灌注参数与证候要素相关性分析 血流量是CT 灌注参数中敏感度较高的参考数值，国内外多项研究显示，血流量在正常甲状腺、结节性甲状腺肿、甲状腺瘤、甲状腺癌等常见甲状腺病变中均体现出了显著差异性［12］。本研究正常组与痰凝组、血瘀组血流量比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；正常组与血瘀组血容量比较差异有统计学意义（P＜0.05）；可认为痰凝、血瘀等病机引起的结节性甲状腺肿病变血供减少的病理学变化明显。陈俊［13］认为，甲状腺结节就其肿块或肿大表现而言，为明显的局部有形之痰聚集的表现。《丹溪心法》曰：“痰之为物，随气升降，无处不到”“凡人上、中、下，有块者，多是痰。”张永臣认为，甲状腺结节的病机在于肝郁化火，病久肝阴灼伤，上致心火旺盛耗伤心阴，下则损伤肾水。肾水不足，不能上济心火，下涵肝木，所以导致脏腑阴液俱损，出现脏腑功能失常，使痰、瘀等互结于颈部［14］。而现代药理学也证实，从化痰祛瘀角度治疗瘿病的常用药物莪术、海藻等有不同程度抗肿瘤作用，能抑制肿瘤的生长。海藻、昆布可抑制促甲状腺激素的释放，其作用主要是由于其中所含的碘和碘化物而引起，碘化物进入组织和血液后，可促进病理产物如炎症渗出物的吸收，并能使病态的组织崩溃和溶解。而张方申等［15］通过建立痰瘀互结型AS 大鼠模型，进行视多膜荧光造影，观察视网膜微血管形态及伴行动、静脉管径比值，采用微循环观测系统分析2 组大鼠肠系膜微血管形态、血流速度和静脉管径比值，发现痰瘀互结型大鼠同时存在着视网膜及肠系膜微循环的病理变化，包括血液流速减慢、微血管数量减少、微动脉变细和血液渗出；也同样从微循环角度证明，痰凝、血瘀等中医证候要素与血流速度减慢、毛细血管数量减少存在明显相关性，与本研究结论相似。

PS 指标一般体现组织血管通透性，Shan 等［16-17］认为，血管内皮生长因子在正常甲状腺组织中无表达，在甲状腺良性病变的少量区域呈弱表达，恶性病变中的表达逐渐增加，正常甲状腺及甲状腺良性结节与乳头状癌的表达有显著性差异。血管内皮生长因子不仅可使肿瘤内毛细血管大量增生，并具有扩张正常血管的功能，使其通透性增大。因此，PS 指标在鉴别甲状腺结节良恶性上具有重要作用，但对正常组织与良性病变组织的鉴别意义不大。本研究中正常组与气滞组PS 比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余组间比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。中医认为气滞型瘿病多由情志因素而致病，《济生方·瘿瘤论治》中的“夫瘿瘤者，多由喜怒不节，忧思过度，而成斯疾焉。也阐明瘿病发病的情志因素。本研究患者均为结节性甲状腺肿，有文献报道甲状腺良性病变的血流动力学相似［18-19］，这可能是导致以上结果的主要原因。

综上所述，不同证候要素导致的结节性甲状腺肿的CT 表现和灌注参数存在差异：气滞组多为单发结节，边界清楚，结节密度欠均匀；痰凝组多为多发结节，边界一般欠清楚，密度均匀，病变组织内常有多发钙化灶；血瘀组多边界清楚，病变组织内常有点状钙化；阴虚组多发结节多见，密度不均匀。痰凝组、血瘀组的血流量与正常组比较，差异均有统计学意义；血瘀组的血容量与正常组比较，差异有统计学意义；气滞组的PS 与正常组比较，差异有统计学意义；MTT 组间比较差异均无统计学意义。

本研究的不足：①受样本量制约，甲状腺结节的相关中医证候要素未全部纳入，仅选取临床广泛认可的相对高频证素；②证素分组依据是单次病例信息采集收录的结果，患者描述的症状具有一定主观性，可能对分组造成一定误差。