乌梅丸治疗溃疡性结肠炎的系统评价和Meta 分析

★ 吴娜 蔡恒斌 聂志冈 李金根 毛祥坤（.江西中医药大学附属医院 南昌 330006；.江西省南昌市强制隔离戒毒所 南昌 33009）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病，以结肠黏膜连续性、弥漫性炎症改变为特点，病因未明，临床上常表现为腹痛、腹泻、便脓血等。该病病程长，反复发作，难治愈，且约有20 %慢性UC 患者有通过炎症增生发展成结直肠癌的风险，目前UC 在我国发病率呈持续上升［1］。西医对该病的治疗主要在于控制急性发作、维持缓解以及防止病情复发等。现有的西药主要有氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂、微生物制剂等，但因部分存在肝肾损伤、价格较高、患者依从性等问题，使得临床运用受限［2-3］。

在中医治疗中，UC 常归属于久泻、久痢、休息痢等范畴。乌梅丸出自《伤寒杂病论》，主治蛔厥和久痢。全方辛开苦降，寒热并用，调和气血，涩肠止痢，切中UC 久泻久痢的病机，且诸多研究表明乌梅丸治疗UC 临床疗效确切。闫曙光等［4］和陈新林等［5］曾分别对单纯使用乌梅丸加减、乌梅丸加减联合西药治疗UC 进行Meta 分析，由于发表时间较久远、纳入文献标准不同、样本量等方面的限制，两篇文章仅对临床总有效率、肠镜改善情况、复发率、不良反应进行报道，而对患者的炎症因子表达水平、肠道菌群、中医证候积分、疾病活动积分等均未进行报道。故本次研究将全面收集乌梅方（包括单纯使用乌梅丸及乌梅丸联合西医）治疗UC 的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs），按照循证医学方法对文献进行评价，对乌梅丸治疗UC 临床疗效进行全面分析，以期为临床决策提供科学依据。

1 资料与方法

1.1 数据库与检索策略 英文检索数据库包括Pubmed，MEDLINE，EMBASE，CENTRAL，Science Citation Index Expanded和Clinical Trials，检索词是“Wu Mei”“fructus mume”“ulcerative colitis”。中文文献检索数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据库、重庆维普中文科技数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CMB）、中国临床试验注册中心，检索词是“乌梅”“溃疡性结肠炎”。各检索词均采用单独或结合的方式进行检索，所有数据库检索时间为自建库至2019 年10 月。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究对象：根据相关指南诊断为溃疡性结肠炎患者，且排除克隆恩病、其他结肠炎、炎症性肠炎的患者。患者年龄、性别、病程、病例来源不限；（2）试验组干预措施为单纯使用乌梅丸（汤）治疗或乌梅丸（汤）联合西医治疗（西医治疗用药与对照组需完全一致）；（3）对照组干预措施为西医治疗（包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等）；（4）总疗程及给药途径不限（包括口服及灌肠）；（5）纳入文献为全文或能提供足够信息的摘要。

1.2.2 排除标准 （1）试验组联合针灸、穴位敷贴等其他中医疗法；（2）设计方案： 横断面研究、队列研究或无对照的随机对照试验及动物实验、细胞实验等非临床研究实验；（3）重复文章；（4）无全文文章及因资料不全无法进行数据提取的文章。

1.2.3 结局指标 主要结局指标为临床疗效。纳入文献的疗效标准主要参照以下两个标准: 全国慢性非感染性肠道疾病学术研讨会制定的《慢性非特异性溃疡性结肠炎诊断及疗效标准》［6］，卫生部的《中药新药治疗慢性非特异性溃疡性结肠炎的临床研究指导原则》［7］。次要结局指标包括肠镜改善疗效、复发率、中医症状积分、血液检查、不良反应等。

1.3 数据的提取及质量评价 由2 位作者分别独立开展文献检索、纳入及数据提取，使用标准资料提取表提取数据，数据提取包括每篇文献的作者、发表时间、样本量、受试者年龄、性别、干预方法、治疗过程、结局及不良反应等。如有分歧则通过第三方确定共识意见。如果研究报告资料不全，尽量与作者联系获取，若最终仍未获取，则剔除该文献。按照 Corchane 系统评价员手册5.1.0 推荐的偏倚风险评估工具进行质量评价，评价条目包括：（1）随机序列的产生；（2）分配隐藏；（3）对受试者及研究人员施盲；（4）对结局评价者施盲；（5）不完整结局数据；（6）选择性报道；（7）其他偏倚。各条目以“不清楚”“低风险”“高风险”进行评价。

1.4 统计分析 采用the Cochrane Collaboration 提供的RevMan5.3 软件分析。计量资料、计数资料分别采用均数（mean difference，MD）、相对危险度（risk ratio，RR）为疗效分析统计量，以95 %CI 表示。通过分析纳入RCT 的受试者、疾病种类、病情轻重、干预措施、比较措施、疗程长短、结局等，以判断其是否具有异质性。并通过森林图检测异质性，同时用I2来衡量。当P>0.10 或I2≤50 %时，可认为无异质性，采用固定效应模型分析；当P≤0.10或I2>50 %时，认为有异质性，使用随机效应模型分析并进行亚组分析或敏感性分析。采用“漏斗图”进行发表性偏倚的检测。如纳入数据不能进行Meta 分析时，则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索过程与文献选择具体采用PRISMA 流程图描述。初检出文献536 篇，经阅读文题和摘要多次筛选，共提取出86 篇文献进入全文筛选，再次排除53 篇文献，剩余33 篇文献符合纳入标准，全部为中文文献。见图1。

2.2 纳入RCT 的一般特征 总计33 个RCTs，见表1，其中13 篇文献治疗组采用乌梅丸（汤）治疗UC，20 篇文献采用乌梅丸（汤）联合西药治疗UC，总计2 917 例患者（治疗组1 500 例，对照组1 417 例），全部试验均在国内完成。发表年限从1998 年―2019 年，样本量从31～398 例不等，所有RCTs 均未交待样本含量估算方法。所有RCTs 均提及基线资料各组间具有可比性，所有RCTs 均未采用意向性分析对数据进行评价。UC诊断方面：2 个RCTs［9,22］诊断标准参照1992 年9月全国慢性非感染性肠道病学术研讨会制订的诊断疗效标准；4 个RCTs［12,17,25,35］参照1993 年全国慢性非特异性肠道疾病讨论会《UC 的诊断与疗效标准》；4 个RCTs［10,29,31,34］参照2000 年全国炎性肠病研讨会制定的《炎症性肠病诊断治疗规范建议》的诊断；3 个RCTs［14,19,28］参照中国中西医结合学会消化专业委员会2003 年（重庆）制定的《溃疡性结肠炎中西医结合诊治方案（草案）》制定的标准；1 个RCT［24］标准参照2004 年亚太消化系疾病周（APDW）大会修订的诊断标准，6 篇文献［13,18,20,26,30,38］诊断标准参照2007 年中华医学会消化病学分会炎症性肠病协作组制定的《对我国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》；1 个RCT［32］参照世界胃肠病组织推荐的IBD 全球实践指南；1 个RCT［15］符合1992 年的《慢性非特异性溃疡性结肠炎中西医结合诊断、辨证和疗效标准（试行方案）》及2010 年西昌《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗指南（草案）》；2 个RCTs［27,33］参照2010 年中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定的《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识》中的诊断标准；1 个RCT［37］参照2012年中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组制定的《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》；6 个RCTs［11,16,21,23,36,39］参照电子内镜检查结果《溃疡性结肠炎的诊断及疗效标准》及《内科学》中对溃疡性结肠炎的诊断标准；1 个RCT［8］参照《中医病证诊断疗效标准》中溃疡性结肠炎的诊断标准；1 个RCT［40］参考2017 年中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会制定的《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识》。

表1 纳入RCT的特点描述

（续表）

2.3 纳入文献质量评价 根据评估发现，8 项研究［17-18,20,27,29,32,36,38］为随机数字表法，1 个RCT［39］为抽签法，1 个RCT［13］为分层随机法，其余文献均为描述随机分配的具体方法。所有研究均未进行临床注册，均未提及分配隐藏、均未能获取试验计划书，无从得知是否选择性发表，无法判断是否存在选择性报告偏倚。见图2。

图2 33篇文献偏倚风险图

2.4 Meta 分析

2.4.1 临床总有效率 33 个RCTs 采用二分类方法对临床总有效率进行描述，其中乌梅丸（汤）治疗UC 组组间无异质性（P=0.19，I2=26 %），用固定效应模型计算，结果为治疗组疗效优于对照组（RR=1.21，95 %CI［1.15，1.29］，Z=6.76，P<0.01）；乌梅丸（汤）联合西医治疗UC 组组间无异质性（P=1.00，I2=0 %），用固定效应模型计算，结果为治疗组疗效亦优于对照组（RR=1.24，95 %CI［1.19，1.29］，Z=9.79，P<0.01），详见图3。

图3 临床有效率Meta分析

2.4.2 中医证候积分 有4 个RCTs［12,18,30,40］对治疗后中医证候积分进行报道，总计301 例患者，异质性检测可见组间无异质性（P=0.70，I2=0 %），采用固定效应模型计算，结果显示治疗组疗效优于对照组（MD=-2.94，95 %CI［-3.80，-2.08］,Z=6.71，P<0.01）。见图4。

图4 中医证候积分的Meta分析

2.4.3 肠镜疗效 有3 个RCTs［12,22,37］对肠镜疗效进行描述，总计251 例患者，异质性检查可见组间无异质性（P=0.86，I2=0 %），采用固定效应模型计算，结果显示使用中药乌梅丸（汤）后疗效明显优于对照组（RR=1.30, 95 %CI［1.15,1.48］，Z=4.07，P<0.01）。见图5。

图5 肠镜疗效Meta分析

2.4.4 肠道菌群检测 有2 个RCTs［32,36］分别对患者肠道中乳酸菌、大肠杆菌、双歧杆菌进行检测，总计190 例患者。其中乳酸菌组间有异质性（P=0.01，I2=85 %），无法分析其来源，采用随机效应模型计算，详见图6。大肠杆菌组间无异质性（P=0.90，I2=0 %），采用固定效应模式，结果显示在降低大肠杆菌发面，治疗组疗效低于对照组（MD=0.71，95 %CI［0.63，0.78］，Z=17.64，P<0.01），详见图7。双歧杆菌组间无异质性（P=0.62，I2=0 %），采用固定效应模式，结果显示治疗组相较对照组可明显提高患者双歧杆菌量（MD=0.60，95 %CI［0.45，0.75］，Z=7.87，P<0.01）。见图8。

图6 乳酸菌的Meta分析

图7 大肠杆菌的Meta分析

图8 大肠杆菌的Meta分析

2.4.5 疾病活动性评分 有2 个RCTs［30,38］对91例患者进行Mayo 疾病活动性评分，组间无异质性（P=0.54，I2=0 %），采用固定效应模式，结果显示治疗组疗效明显优于对照组（MD=-1.02，95 %CI［-1.60，-0.43］，Z=3.39，P<0.01）。见图9。

图9 疾病活动性评分的Meta分析

2.4.6 复发率 5 个RCTs［11,31,34,38,40］对复发率进行描述，总计351 例患者，组间无异质性（P=0.81，I2=0 %），采用固定效应模型计算，结果显示治疗组复发率明显低于对照组（RR=0.28，95 %CI［0.16，0.50］，Z=4.28，P<0.01）。见图10。

图10 复发率的Meta分析

2.4.7 炎症因子水平 有3 个RCTs［32,36,39］报道了患者血清中IL8 水平，2 个RCT［32,39］报道了TNF-α水平，组间有异质性，无法分析其来源，采用随机效应模型分析。见表2。

表2 炎症因子水平Meta分析结果

2.4.8 不良反应 有8 个RCT［12,14,16,20,22,29,31,38］提及患者治疗后出现的不良反应，其中5 个RCTs［12,14,16,29,38］对不良反应进行描述性分析，即治疗组均为出现明显不良反应。3 个RCTs［20,22,31］对不良反应进行定量分析，结果显示组间无异质性（P=0.20，I2=39 %），采用固定效应模型计算，可知治疗组不良反应发生率明显低于对照组（RR=0.26, 95 %CI［0.11，0.62］，Z=3.03，P<0.01）。见图11。

图11 不良反应的Meta分析

2.4.9 发表偏倚分析 对临床总有效率为效应指标的研究进行倒漏斗图分析，可见漏斗图不完全对称，提示纳入的文献存在一定发表偏倚。见图12。

图12 临川总有效率的倒漏斗图

3 讨论

乌梅丸是临床治疗UC 常用方剂，本次研究共收集符合标准的文献33 篇，总计2 917 例患者，与之前两篇系统评价［4-5］结果经对比分析发现：乌梅丸治疗UC 从临床总有效率、肠镜疗效、疾病复发率等方面与之前分析结果一致，均明显优于对照组。而不良反应发生率方面与之前结果相比，经过扩大样本量分析发现，使用中药乌梅丸能降低患者不良反应发生率。此外，本次分析新增了对中医证候积分、疾病活动性评分、患者肠道菌群变化、炎症因子水平等客观指标方面分析。结果发现从中医证候积分、疾病活动性评分方面，治疗组明显优于对照组，差异具有统计学意义。从炎症因子水平分析发现组间异质性较大，无法分析其异质性来源。肠道菌群是近年来研究热点所在，诸多研究发现人体免疫系统的成熟、完善离不开肠道微生物群，UC、心脑血管疾病、糖尿病等发生与肠道菌群失调相关［41］。研究表明，双歧杆菌能够调节肠道的免疫功能，建立起免疫屏障，可直接进入到肠道内并定植，建立生物屏障，同时亦可可修复肠道黏膜物理屏障［42］。因此，本文从肠道菌群变化进行分析后发现，使用乌梅丸后，治疗组患者体内双歧杆菌数量明显提高，且差异具有统计学意义。

同时，本研究亦存在如下局限性：（1）所纳入文献在设计、方法学、报告等方面存在偏倚风险。大部分文献在随机方法、分配隐藏及盲法，样本量评估等方面描述相关信息不足。（2）大部分文献缺乏对患者的随访、病例的脱落、临床不良反应等情况的报告。（3）本研究纳入的文献中多数从临床疗效、肠镜疗效等方面进行评价，结果多偏向于主观，虽有Mayo 疾病活动性评分、患者治疗后肠道菌群检测等客观指标，但报道文献较少，且诸如炎症因子、血常规等客观指标检测存在组间异质性，无法分析其异质性来源。

综上所述，从临床有效率、肠镜疗效、疾病复发率、不良反应率方面来看，本次结果与之前系统评价结果一致［4-5］，再次对乌梅丸的疗效及安全性进行了肯定；从中医证候积分、疾病活动性评分、患者肠道菌群变化等新增指标分析来看，使用乌梅丸（汤）疗效明显优于西医治疗。本次研究虽纳入文献较多、病例数较大，但由于纳入文献大部分为低质量文献，故今后研究仍需纳入更多试验设计严谨、实施管理严格、结局报告全面的随机对照试验。