困局与破局：聚焦大动脉炎并发脑梗死

赵义

大动脉炎（Takayasu arteritis，TA）是一种主要累及主动脉及其分支的慢性自身免疫性大血管炎，动脉壁全层均可受累，因动脉狭窄、闭塞等改变可造成远端脏器供血不足，从而导致相应的临床症状。TA的全球患病率为3.2/百万～40/百万，年发病率为0.42/百万～3.4/百万[1]。韩国最新调查显示，TA患者10年生存率为85%，最常见的死亡原因是心脑血管疾病[2]。在TA的各种并发症中，缺血性脑血管病（脑梗死或TIA）的发生率为5%～34%，单纯脑梗死发生率为8.9%，脑梗死后复发率约为22.4%[3-5]。美国一项全国住院患者的调查显示，TA患者发生脑梗死的风险较非TA患者增加4.66倍[6]。另外，全球青年人群中脑梗死的年发病率为0.5/百万～4/百万[7]，而TA患者多在15～40岁发病，40岁以后发病者仅占10%～20%，TA也是青年脑梗死的一个重要原因。脑梗死不仅严重威胁TA患者的生命，降低患者生存率，同时TA患者在青壮年时期如因脑梗死致残、因病致贫，也给患者家庭和社会带来极大的经济的负担，危害性巨大。因此，近年来TA并发脑梗死的问题越来越受到人们的关注。

由于TA为慢性的自身免疫性疾病，往往起病隐匿，缺乏特异性的临床表现和检查指标，同时目前治疗上尚无特效药物，因此，对于TA并发脑梗死的临床诊治尚有诸多未解的难题。

1 大动脉炎并发脑梗死所面临的困局

1.1 困局一：大动脉炎并发脑梗死与动脉粥样硬化性脑梗死如何区分？ 对TA并发脑梗死与最常见的动脉粥样硬化性脑梗死的鉴别直接关系到后续治疗方案的制订。虽然从发病年龄、传统血管危险因素、炎症指标和影像学特点等角度可以对二者进行多维度的鉴别，但目前仍缺乏敏感且可靠的鉴别指标。尤其是40岁以上、TA病程长、合并传统血管危险因素且长期应用糖皮质激素治疗的TA患者，其脑梗死是由TA病情进展所致还是合并的动脉粥样硬化所致，两者的临床鉴别是一个极为困难的问题[8]。

1.2 困局二：大动脉炎并发脑梗死如何早期预警？ 临床上TA患者常常在出现脏器缺血症状之后才被确诊。虽然多数TA患者在出现一般症状（如高血压、头晕、黑矇、耳鸣等）而尚未造成受累器官严重功能或病理性损害之前即被确诊并接受治疗，但有部分TA患者以脑梗死、心肌梗死等严重并发症为首发症状，在确诊之初即跨入致死、致残之窘境。如能对这一部分TA患者进行早期筛查或风险预测，给予及时的药物治疗或手术干预，可极大地减少TA患者严重并发症的发生率，提高患者的预后和生存质量。遗憾的是，目前尚缺乏一套针对此类患者切实可行的早期预警措施。

1.3 困局三：大动脉炎并发脑梗死后如何治疗？TA患者发生脑梗死，一方面与TA疾病本身有关，因颈部或脑内血管的血管炎性狭窄、闭塞或血栓形成所致；另一方面与合并其他易栓因素、血管畸形、药物作用等多种因素相关。这两方面往往混杂在一起，很难区分，且常常共同发挥作用，这给后续治疗方案的制订带来了难度。另外，由于目前针对TA的治疗尚依赖糖皮质激素，而糖皮质激素可增加脑血管疾病的风险，因此，激素在TA并发脑梗死患者中的合理使用也是一个临床诊疗的难点。而且，TA患者除有血管壁增厚、管腔狭窄或闭塞外，还可能伴有血管壁弹性下降或撕裂形成动脉夹层或动脉瘤，在这种情况下，TA患者并发脑梗死后的抗凝或抗血小板治疗是否会增加颅内出血的风险也是对临床医师的一个考验。还有，在药物治疗的基础上，外科介入手术的时机如何把握、手术方式如何选择至今尚无定论，这也是TA并发脑梗死后亟待解决的问题。

1.4 困局四：如何防止脑梗死复发？ 我们团队前期的研究显示，有近四分之一的TA合并脑梗死患者后续出现脑梗死复发[5]，多次脑梗死的发生对患者及其家庭而言打击是巨大的，对患者器官损伤的累积效应也是无法估量的。因此，对于TA患者，有效防止脑梗死复发极为重要。要实现这一点，不仅需要对病情的活动性进行准确的评估，还需要有效的治疗药物和及时、合理的外科干预。

2 突破大动脉炎并发脑梗死的困局

2.1 筛查危险因素，建立早期预警模型 作为一种系统性血管炎性病变，TA在发病时可有发热、疼痛、乏力、血清急性期反应物升高等炎性表现，这有利于患者的早期就医和临床诊断，但也有部分患者呈隐匿性起病，常年无任何症状，直到脏器因供血不足导致功能受损时才被发现。我们团队前期的研究显示，约8.2%的TA患者以脑梗死为首发表现[3]，且在TA并发脑梗死的患者中，以脑梗死为首发表现者约占25.4%。如能对这部分患者在发生脑梗死前提早筛查，早期预警，给予及时的干预措施，有可能防止脑梗死的发生，从而提高这部分TA患者的生存率和生存质量。另一方面，对那些已经确诊为TA的患者，更应提高警惕，谨防脑梗死的发生。因此，总结TA并发脑梗死患者的临床特征、筛查相关危险因素对建立早期预警模型至关重要。

Hwang等[9]回顾性分析了21例TA并发脑梗死患者的临床表现和影像学特征，并与无脑梗死的TA患者进行对比，发现TA并发脑梗死者短暂性单眼盲的发生率显著升高（38.1%vs.11.2%，P=0.003），头颅MRI影像主要以大片的楔形脑叶梗死和皮层边缘区梗死为主。Couture等[10]通过多中心回顾性病例对照研究发现，与无脑梗死的TA患者相比，TA并发脑梗死患者的高血压发生率（47%vs.35%）和CRP中位水平（40 mg/Lvs.6 mg/L）较高，但差异均未达到统计学意义；另外，合并脑梗死的TA患者颈内动脉狭窄率显著高于无脑梗死的TA患者（76.5%vs.23.5%，P=0.005），且受累的颅内血管以大脑中动脉和大脑前动脉为主。近期我们团队对TA患者并发脑梗死的临床特征和相关危险因素进行了单中心回顾性病例对照研究。在122例TA患者中，有42例（34.3%）并发脑梗死，其中11例为无症状性腔隙性脑梗死。与非脑梗死组相比，TA并发脑梗死组的男性比例、视物模糊发生率及印度大动脉炎临床活动度评分（Indian Takayasu clinical activity score，ITAS）2010版均显著升高。logistic回归分析显示，高脂血症、ITAS2010、累及血管数量以及大脑中动脉受累与TA并发脑梗死显著相关[3]。另外，我们对49例TA并发脑梗死患者中的11例脑梗死复发者进行分析发现，合并糖尿病、血脂控制欠佳、主动脉弓分支动脉闭塞或血栓形成者脑梗死的复发风险显著升高[5]。本期刊发的我们最新的一项研究显示，与其他症状起病的TA并发脑梗死患者相比，以脑梗死为首发症状的TA患者其脑梗死发病年龄更轻，血管病变更重，疾病活动性更高。

近年来对TA并发脑梗死患者的临床特征和风险因素研究越来越多，虽然尚未形成统一的认识，各研究结果间也存在较大差异，但相信随着研究的不断深入，构建出一套有效的针对TA患者的脑梗死早期预警模型是可行的。

2.2 寻求技术创新，完善疾病评估体系 对TA疾病活动性的评价一直是困扰临床医师的难题。只有对疾病活动性进行正确的评价，才能给予患者及时、合理的干预和治疗，从而实现有效控制疾病发展、减少并发症的目的。既往多采用临床症状、体征结合实验室指标（红细胞沉降率和CRP）来评价疾病活动性，形成了几个评估体系，如ITAS2010、印度大动脉炎临床活动度-A评分（Indian Takayasu clinical activity score-A，ITAS-A）和美国国立卫生研究院评分系统等。但在实践应用中发现，这些评价体系有时并不能完全反映出血管的炎症情况及病变进展。因此，近些年来，研究者在不断地寻求新的评价指标和新的技术手段，以期进一步完善TA的疾病评估体系。

在血清学标志物方面，除了传统的炎性指标（红细胞沉降率和CRP）以外，一些新的血清因子被发现可能与TA病情活动相关，如IL-6、IL-8、IL-18、MMP-9和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等[9]。最近发现血清正五聚蛋白3（pentraxin-3）水平在TA的活动期升高，且较CRP能更有效地反映血管炎症程度，有可能成为TA活动性评价的新指标[11]。Dong等[12]发现，部分血浆趋化因子，如C-C基序血浆趋化因子配体2（C-C chemokine ligand 2，CCL2）、CCL20、C-X-C基序血浆趋化因子配体8（C-X-C chemokine ligand 8，CXCL8）和CXCL10在TA活动期的表达增加，有可能成为病情活动性的生物学标志物。

影像学在TA的诊断和评价中占有重要地位。DSA是既往确诊TA的金标准，但由于其有创性、辐射性、不易重复性以及无法观察血管壁内炎症情况而逐渐被其他影像学新技术所取代。MRA技术在近年发展迅速，MRA三维重建可很好地显示血管壁增厚，增强MRA能更好地显示血管壁的炎症水肿和管腔直径，临床研究证明其与CRP水平存在相关性，可用于TA活动性的评价[8]。18氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层成像（18fluoro-deoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET）对大血管炎的诊断具有较好的敏感度和特异度，尤其用于TA活动性评价时，其敏感度可达87%，特异度为73%[13]。血管彩色多普勒成像作为一种方便、经济、无创的影像学检测方法已被广泛应用于TA的临床，尤其在对颈动脉和颅内血管狭窄的检测中发挥着重要作用。超声检查较其他影像学技术而言，更适合用于TA患者血管病变的动态监测。目前，超声造影、PET和MRI技术已逐渐被应用于TA的临床诊疗和科研，其临床价值有待于进一步评价。

2.3 探索新的治疗方法，有效阻止疾病的进展和复发 目前尚无TA的特异性治疗方法，糖皮质激素与免疫抑制剂是主要的治疗药物，而外科手术主要针对重要脏器供血不足或急性缺血情况。TA并发脑梗死的治疗主要包括针对TA的免疫学治疗和针对脑梗死的治疗两个方面。目前尚不清楚糖皮质激素与免疫抑制剂治疗对阻止TA并发脑梗死或预防脑梗死复发是否具有长期疗效，同样，也不清楚预防性抗血小板或抗凝治疗在这方面的真正疗效。另外，如前所述，目前对外科干预的方式和时机还缺乏统一的认识。因而，探索新的治疗方法或手段对阻止疾病进展和复发具有重要临床意义。

近年来，随着生物靶向药物的不断涌现，其在类风湿关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、银屑病等自身免疫病的治疗上取得了巨大的成功，研究者把这些生物制剂或靶向药物尝试应用于TA的治疗，也初步取得了可喜的效果，如托珠单珠和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制剂已被美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）推荐用于TA的治疗[14]。阿司匹林通常用于脑梗死后的治疗，但在TA并发脑梗死时，阿司匹林的应用有增加颅内出血的风险。ACR指南建议对存在缺血高风险者可考虑加用阿司匹林或其他抗血小板药[14]。我们的前期研究显示，在脑梗死无复发组中应用抗血小板治疗的TA患者比例显著高于脑梗死复发组[5]。

关于外科干预的时机和方式，近年来普遍的观点认为，外科手术有增加术后血管再狭窄或闭塞的风险，应尽量避免在TA活动期进行[14]。一般而言，TA患者需要进行外科手术干预的指征为存在心绞痛、卒中、高血压和肢体跛行等。在手术方式上，主要包括血管内手术（血管内成形术、支架置入等）和开放性手术（血管搭桥、血管补片和动脉内膜切除等）。一项荟萃分析显示，在TA的手术治疗方式中，开放性手术后的血管再狭窄率比血管内手术低，但术后卒中的风险增加，因此，手术方式的选择需要根据患者的具体情况而定[15]。

综上所述，TA并发脑梗死虽然在临床中并非常见，但一旦发生则危害巨大。该领域目前还面临着很多的困局，如何破局需要我们不断地深入探索和研究。虽然目前TA并发脑梗死方面的研究发展较快，但不同的研究结果存在很大的差异，而且无法进行大规模的验证。这主要受到样本量小、前瞻性研究少、评价方法不一致等因素的影响。因此，开展多中心合作、前瞻性设计的队列研究势在必行。