卒中后情感不稳发生机制的研究进展

王爱民，王宪苓

卒中后情感不稳（post-stroke emotional instability，PSEI）作为卒中后常见的并发症之一，以出现与精神运动不协调的哭泣、大笑或兼而有之的临床症状为主要表现，不仅影响患者的康复及预后，还会干扰患者的人际关系和社交功能，对日常生活造成显著的影响[1]。目前对PSEI的研究相对较少，其病理机制仍不明确。本文从生物、心理、社会三个维度就PSEI发病机制研究的最新进展进行阐述，以期为PSEI的临床诊疗提供参考依据。

1 PSEI的流行病学特点

PSEI也被称作假性延髓情绪、情感失禁，主要临床症状为突发的、缺乏明确动机的情绪失控，也可由轻微的、非特异性的刺激触发，表现为难以抑制的哭泣或者发笑，呈发作性，持续时间数秒到数分钟不等，多在卒中后数周内发病[2-6]。PSEI患者的情绪表达往往令人难以理解，是区别于卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）或焦虑的另外一种情感障碍。不同的调查报告显示PSEI的发病率有所不同。一项荟萃分析纳入了15项PSEI相关研究，共3391例患者，结果显示卒中后1个月、1～6个月及6个月后情感不稳的发生率分别为17%、20%和12%[7]。Choi等[8]和Kim等[9]的研究中PSEI的发生率与上述研究相似，但张晓春等[10]的调查中PSEI发生率仅为7.41%，显著低于上述研究。不同研究中PSEI的发生率不同，原因可能是不同研究中PSEI的诊断标准、评估时间及研究人群的特征存在差异。此外，部分研究还发现PSEI的发生率存在性别和年龄差异，认为年轻患者和女性卒中患者情感不稳的发病率更高[10-11]。究，Kim等[9]还首次发现5-HTTLPR s等位基因与PSEI的相关性是独立于PSD的，其原因可能是该基因直接增加了PSEI的遗传易感性，具体机制有待进一步探究。除上述可能机制外，5-HT 2a受体基因的单核苷酸多态性也可能通过调节脑突触5-HT能信号，介导PSEI的发展[9，15]。

2 PSEI的发病机制

2.1 生物因素

2.1.1 基因多态性 研究表明，个体的基因特征参与了PSEI的发生和发展过程，Choi-Kwon等[12]发现5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）基因（STin2 10/10）的多态性与卒中后3个月PSEI的发生呈正相关，但与急性期PSEI无明显相关性，其原因可能是基因与环境对PSEI的交互作用在亚急性期更加突出。Kim等[9]则指出5-HT转运体基因连锁启动子区（5-HT transporter gene-linked promoter region，5-HTTLPR）s/s基因型与卒中急性期PSEI有关。首先，研究者认为5-HTTLPR s等位基因降低了5-羟色胺转运体（5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT）基因启动子的转录活性，导致5-HTT表达和突触内5-HT能信号的降低，因此，5-HTTLPR s等位基因携带者更容易由于卒中引起的5-HT能功能障碍而出现PSEI[9，13]；其次，情绪的产生和调节依赖于完整且广泛分布的神经网络，在这个系统中，与情绪和动机密切相关的杏仁核和边缘皮质在刺激下会产生相应的情绪唤醒投射活动，而携带5-HTTLPR s等位基因的个体表现出更强的杏仁核神经元活动，从而表现出病理性的哭笑行为[9，14]；另外，不同于既往研

2.1.2 神经递质因素 有研究显示，PSEI的发生、发展与特定脑区损伤相关的神经化学变化密切相关，其中关键部位可能是基底神经节区和脑桥。基底神经节区和脑桥存在丰富的5-HT能纤维，这些神经纤维从脑干中缝核上升到边缘前脑结构，然后通过基底神经节投射到额叶皮层，其受损可造成5-HT水平降低，从而引发PSEI[10，12]。此外，中脑和脑桥区域的5-HT转运蛋白结合率降低导致神经递质功能表达障碍，也可促进PSEI的发展[16]。还有研究表明，皮质-边缘-皮质下-丘脑-脑桥-小脑网络在情绪表达中也起着重要作用，这个网络包括特定的大脑、小脑和脑干区域及其多个投射通路，其活动可通过5-HT能、多巴胺能、谷氨酸能和可能的σ受体神经递质进行系统调节，而这一网络结构和功能调控机制的中断可能构成了非自愿情绪表达障碍的发病基础[17-19]。其他的神经递质包括多巴胺和谷氨酰胺，可能通过运动皮层对脑干的哭笑中心的调节而发挥作用，而皮质病变导致肾上腺素能系统功能异常对PSEI也有所影响[16，20]。

综上所述，目前的研究认为，中枢神经系统神经活性物质调控的网络结构异常与PSEI发生的病理生理学有关，其中5-HT系统功能障碍可能是PSEI发生的主要机制[21]。

2.1.3 病灶分布因素 Wilson[22]从解剖学角度对情感不稳的发病机制进行了进一步的阐释。他提出哭和笑存在两种独立、相互抑制的通路：一种是源自运动皮层的自愿路径，一种是起源尚待确定的非自愿路径，这两种通路都被认为通向位于脑桥上部的“笑哭中心”，该中心负责协调面部呼吸活动，如果病灶损伤上述连接通路，则会导致非随意性情绪表达的障碍[22]。Wilson还认为额叶损伤也是导致PSEI发生的重要解剖学基础，随后的神经影像学研究支持了这一观点，前额叶区域作为广泛分散神经回路的重要部分，在杏仁核和内侧额下丘脑之间形成反馈回路，接收来自顶叶的主要感觉关联区域的输入，同时向脑干和下丘脑发送投射，负责调节情绪表达的自主或无意识成分，受损后可能导致情绪的非自主表达[23-24]。Tang等[3]国内学者指出丘脑（尤其是丘脑前区和旁正中区）微出血是PSEI的独立预测因子，分析原因如下：丘脑病变可导致丘脑-额叶连接中断，造成情绪中枢异常，表现为广泛的行为和情感改变，其临床特征是突发、无常的哭闹或者大笑。刘涛等[19]利用MRI探究PSEI的病灶特点，发现脑桥病变也可能参与卒中患者异常情绪表达的调节。此外，多因素分析显示，前皮层梗死与卒中3个月后PSEI的发生有关[20]。然而，张晓春等[10]的研究却未发现病变部位与PSEI的相关性，考虑可能是样本量较小的原因。目前关于PSEI的解剖学机制仍不清晰，需要进一步探究分析。

2.1.4 脂质代谢因素 孙鸣晨等[25]的研究报告显示，卒中患者TC水平显著降低，可能与PSEI的发生有关，研究者认为TC异常代谢影响质膜流动性，间接导致5-HT系统功能障碍，从而参与PSEI的发生和发展过程。有研究指出，脂筏上的胆固醇减少不仅可通过调节多巴胺转运体的构象降低多巴胺在细胞内的摄取，还能影响5-HT1受体的组织及动力学功能参与PSEI过程，且LDL-C水平与PSEI的严重程度呈正相关[11，25]。然而，也有研究指出代谢综合征如高TC水平会影响急性卒中患者的细胞代谢，加重患者的认知功能损害，从而增加PSEI的发生风险[25-26]。脂质水平异常变化对卒中患者情感稳定性存在明显影响，因此维持正常血脂浓度对降低PSEI风险尤为重要。

2.2 社会因素

2.2.1 人口学因素 研究指出，社会人口学因素如性别、年龄对PSEI也有影响[10]。张晓春等[10]的调查显示，年龄＜60岁是发生PSEI的独立危险因素（OR4.000，95%CI1.149～13.924，P=0.029）。有研究同样发现，患者年龄越低发生PSEI的风险越高，原因可能是神经功能缺失对年轻患者的社会功能影响更大，更易破坏患者的心理防御构建，诱发不良情绪的表达[27-28]。但也有研究并未发现二者的相关性[12]，不同研究的结论不同，可能是样本选择、研究目的等指标的异质性所致。

目前性别与PSEI的关系研究也存在不同的结果和结论。有研究显示，性别作为独立危险因素对PSEI发展也有影响，相比于男性，女性在发生卒中后更易有哭笑无常等表现[25]，而Brydges等[29]对其做出了解释，他认为社会应激增加了女性下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴的高反应性，从而导致病理情感的易感性。但也有研究者认为，PSEI的发生不存在性别差异[30]。上述研究结果的差异可能与目前研究的样本量过小有关，需要进一步探究分析。

2.2.2 社会支持因素 社会支持可以缓解压力事件对身心健康的负面影响，有利于提高心理弹性[31]。Choi-Kwon等[12]发现缺乏社会支持与卒中亚急性期PSEI发生密切相关。一方面因为患者所获得的社会支持可能较少，较低的社会支持可能导致患者采取回避型的应对方式，高回避得分的个体具有较低的自我生活导向和消极的自我感知，缺乏专注力和对未来的期待；较高的社会支持不仅可以改变患者应对压力的策略，逆转HPA轴的功能障碍，还有利于形成有效的心理弹性，增加治疗的信心和乐观的态度，减少对疾病的污名化与刻板印象，并通过适当的人际关系提高自身的应对能力，建立正确的认知行为观念，促进情绪自主表达[20，32]。另一方面是因为患者对社会支持资源接受度较差，有些患者排斥物质及情感上的帮助，在获得良好支持后对其利用度却比较低，不利于维持健康的心理卫生，也会导致卒中后情感表达障碍[33]。因此，足够的社会支持、更多的关注以及良好的事件管理对预防PSEI的发生有积极作用。

2.3 心理因素

2.3.1 抑郁因素 目前关于抑郁和PSEI的因果关系存在争议。多数研究倾向认为PSD和PSEI是独立存在的[4，9，34]，Kim[34]认为PSD和PSEI共同通路（额叶皮层基底节/内囊脑干通路）的病变引起相似的神经递质代谢异常，导致二者联系紧密，但并不代表它们之间存在因果关系，这两种卒中后情感障碍的病理生理学基础可能互有重叠，但其实际发生互不影响。然而，国内首次探究PSEI的队列研究发现，既往抑郁史在PSEI组和非PSEI组的比例分别为23.1%和3.0%，并且在进一步的logistic回归中发现，既往抑郁史（OR14.246，95%CI1.600～126.833，P=0.017）是PSEI的独立预测因素[27]。还有研究发现PSEI与PSD共病的发生率为83.33%，Spearman相关分析显示PSEI与PSD呈正相关（rs=0.305，P＜0.001）[10]。之后，Allida等[1]的临床研究进一步证实了上述结论。综上，PSEI和抑郁可以共存或相互影响，但目前还未有充分证据表明PSEI的发病归因于抑郁。

2.3.2 认知障碍因素 最新的系统综述显示，在卒中发病1年内，认知障碍的发病率为38%[35]，其对PSEI的影响也得到了多数研究的认可[36]。王戈鹰等[36]调查PSEI的相关因素时指出，与非PSEI患者相比，PSEI患者中轻度认知障碍更为常见（64.3%vs.32.1%，P=0.001），多因素logistic回归分析进一步证实了认知障碍是PSEI的危险因素，这一点也得到了张晓春等[10]研究者的支持。研究者认为其机制可能是卒中后认知障碍导致患者接收外界信息、处理加工及情感转换的连续过程异常，致使患者心理活动难以形成有效的情绪表达，从而促进了PSEI的发生、发展。然而，Tang等[37]提出了相反的观点，认为尽管PSEI患者存在认知功能损害，但是与情感障碍的严重程度并无关联，但Tang的研究样本量相对较小，需要进行大数据、多领域的研究来深入探究二者的关系。

2.3.3 易怒倾向因素 有研究报告显示，易怒倾向在PSEI患者和非PSEI人群中的发生率分别为41.1%和16.1%（P=0.003），多因素分析显示，易怒倾向是PSEI发生的独立影响因素[36]。Kim等[38]发现卒中后易怒和PSEI倾向于同时发生，且病灶分布位置相似，推测这两种症状可能均与脑内5-HT能递质的功能障碍有关。目前关于PSEI的易怒倾向因素研究相对较少，但现有研究提示易怒对PSEI的发展可能存在促进或协同作用，后续需更深入的研究探索。

3 总结

PSEI作为卒中后的重要并发症并不罕见，但其发病机制尚不明确，可能是由生物因素主导，社会、心理因素共同参与所致。尽管近些年对PSEI的研究不断深入，但仍处于初步阶段，且存在较多问题。第一，目前对PSEI的诊断更多依据临床表现，缺乏有效的客观评价工具，若能结合可靠的评估量表，则能显著减少研究的异质性；第二，PSEI的发病机制处于假说推论阶段，尚无可靠的影像学资料或实验室数据支持，未来应该依靠精准的影像学设备或者检验技术探索确切的临床指标，以指导诊治；第三，目前相关研究的目标人群、样本量、评估方法等存在显著差异，对PSEI发病机制的分析缺乏统一性，因此有必要开展大规模、多中心的流行病学调查以实现评估的一致性。将来，仍有必要进行临床干预性研究来探索PSEI的针对性防治，以促进卒中患者的康复进程。