炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍治疗PCOS的SHBG、GLP⁃2及PYY水平变化

王伟 张翠云 李金英 宫月娇 康晓静

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是引起不排卵性不孕的主要原因［1］。PCOS具有月经紊乱、痤疮、不孕、胰岛素抵抗等临床表现，对患者身体健康造成严重不良影响［2］。目前，临床对于该类患者的治疗以降低雄激素及胰岛素水平为目标。如何早期明确PCOS 疾病进展，并有效治疗及控制该疾病是目前研究热点［3］。相关研究发现，性激素结合球蛋白（sex hormone⁃binding globulin，SHBG）可运输游离状态的雄激素，阻止雄激素发挥生物活性［4］。研究显示，胰高血糖素样肽⁃2（Glucagon like peptide⁃2，GLP⁃2）对肠粘膜具有调节作用，可改善肠粘膜通透性，从而使胰岛素抵抗改善［5］。酪酪肽（Peptideyy，PYY）系临床上用于判断影响糖代谢的因子，近年来研究报道其在PCOS 患者中呈低表达状态［6］。本研究对PCOS 患者的资料进行整理分析，旨在探讨炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍治疗PCOS 的SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平变化情况，为临床诊治提供理论指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2018年6月至2019年9月收治的106例PCOS 患者作为研究组，平均年龄（29.01±8.42）岁，平均BMI（26.84±1.72）kg/m2。纳入标准：①所有患者均符合PCOS［7］的诊断标准；②临床资料完整且未中途退出研究者。排除标准：①近六个月口服避孕药、降压药、激素药物治疗者；②对本研究使用药物过敏者；③依从性差者。根据多囊卵巢综合征中国诊疗指南［8］将PCOS 患者进行分型：Ⅰ型患者13例，Ⅱ型患者19 例，Ⅲ型患者43 例，Ⅳ型患者31例。选取同期在本院门诊体检的120 例健康人群作为健康对照组，平均年龄（29.83±8.12）岁，平均BMI（26.57±1.66）kg/m2。两组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经医院伦理委员会批准，受试者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

PCOS 患者以炔雌醇环丙孕酮片（德国拜耳医药保健有限公司，国药准字J20140114）联合二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023370）治疗，其中，炔雌醇环丙孕酮片使用方法为每天口服一片，连续使用二十一天后停药，直至月经来潮第五天开始继续使用，连续使用三个周期；二甲双胍治疗方式为每天口服三次，每次500 mg，连续治疗三个月。

1.3 测定方法

对照组于体检当日、研究组于治疗前后空腹状态抽取肘静脉血3 mL，采用电化学发光分析仪（美国罗氏公司E411 型）检测SHBG，采用酶联免疫吸附试验（瑞典雷度公司CDE68 型）测定GLP⁃2、PYY 水平，以上检测由相关操作人员严格按照说明书进行。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析，计量资料采用（±s）表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用F检验；计数资料采用n（%）表示，采用χ2检验；采用Pearson 法对各参数进行相关性分析，绘制散点图评价，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前两组SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平比较

治疗前研究组SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平均显著低于健康对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 治疗前两组SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平比较（±s）Table 1 Comparison of SHBG，GLP⁃2 and PYY levels between the two groups before treatment（±s）

表1 治疗前两组SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平比较（±s）Table 1 Comparison of SHBG，GLP⁃2 and PYY levels between the two groups before treatment（±s）

组别研究组健康对照组t 值P 值n 106 120 SHBG（nmol/L）46.85±15.32 73.51±22.06 10.148<0.001 GLP⁃2（ng/mL）10.74±5.46 16.03±2.08 9.838<0.001 PYY（pg/mL）55.31±18.21 86.15±18.42 12.627<0.001

2.2 不同亚型患者治疗前SHBG、GLP⁃2 及PYY水平比较

治疗前不同亚型SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平显示：Ⅳ型>Ⅲ型>Ⅱ型>Ⅰ型，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 不同亚型SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平比较（±s）Table 2 Comparison of SHBG，GLP⁃2 and PYY levels in different subtypes（±s）

表2 不同亚型SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平比较（±s）Table 2 Comparison of SHBG，GLP⁃2 and PYY levels in different subtypes（±s）

注：与Ⅰ型比较，aP<0.05；与Ⅱ型比较，bP<0.05；与Ⅲ型比较，cP<0.05。

组别Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型F 值P 值n 13 19 43 31 SHBG（nmol/L）33.06±2.84 41.06±5.71a 50.87±6.31ab 57.42±4.75abc 76.75<0.001 GLP⁃2（ng/mL）7.06±1.03 9.34±1.48a 13.84±1.97ab 15.06±1.94abc 88.55<0.001 PYY（pg/mL）40.06±2.89 51.37±5.17a 60.08±7.04ab 70.06±3.51abc 107.76<0.001

2.3 治疗前SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平与PCOS患者病程分型相关性

相关性分析结果显示，治疗前SHBG、GLP⁃2及PYY 水平均与PCOS 患者病程分型呈正相关（P<0.05）。见表3。

表3 治疗前SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平与 PCOS 患者病程分型相关性Table 3 Correlation between SHBG，GLP⁃2 and PYY levels and course of PCOS before treatment

2.4 治疗前后PCOS 患者SHBG、GLP⁃2 及PYY水平比较

PCOS 患者治疗后SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平明显高于治疗前，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

表4 治疗前两组SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平比较（±s）Table 4 Comparison of SHBG，GLP⁃2 and PYY levels between the two groups before treatment（±s）

表4 治疗前两组SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平比较（±s）Table 4 Comparison of SHBG，GLP⁃2 and PYY levels between the two groups before treatment（±s）

时间治疗前治疗后t 值P 值SHBG（nmol/L）46.85±15.32 70.21±20.06 9.528<0.001 GLP⁃2（ng/mL）10.74±5.46 15.26±2.51 7.744<0.001 PYY（pg/mL）55.31±18.21 83.06±19.33 10.758<0.001

3 讨论

近年来PCOS 的发病率明显升高，其不仅会对女性不孕造成严重影响，还会导致社会生育率降低，影响国民发展［9］。因此，早期防治PCOS，积极评估病情、制定合理治疗方案对改善PCOS 患者预后有重要意义。

GLP⁃2 水平是临床上公认的与胰岛素抵抗关系密切的指标，其对肠道粘膜损伤的恢复，肠粘膜屏障功能的保护和减少肠道菌群移位、抑制内毒素吸收等均具有积极作用，可协同改善胰岛素抵抗［10］。目前对于GLP⁃2 水平与PCOS 患者的发病机制逐渐受到临床关注。PYY 系肠道分泌的胃肠激素，可通过蛋白偶联作用于下丘脑摄食中枢，阻断摄食神经，抑制食欲，延缓胃排空增加饱腹感，使体内能量处于平衡状态［11］。研究显示，胰岛素抵抗可影响机体肠道改变，使胰岛素靶器官敏感性降低，从而影响血糖代谢，考虑PYY 与胰岛素抵抗具有一定相关性［12］。本研究根据最新国际诊断标准，进一步完善PCOS 患者亚型分型发现，PCOS 患者SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平较健康体检者明显降低，且随着病程分型而升高，与上述研究相似，说明以上指标可反映PCOS 患者疾病程度，可作为疾病程度的评估指标。

研究显示，PCOS 患者发病机制与雄激素水平异常升高及胰岛素抵抗有关，治疗时应以降低雄激素与胰岛素为主［13］。炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍是治疗该疾病的有效药物，一方面可抑制黄体生成素减少卵巢雄性激素合成，提高睾酮代谢；另一方面可增强组织器官对药物的敏感性，纠正患者胰岛素抵抗，协同改善激素水平［14］。本研究中，PCOS 患者治疗后SHBG、GLP⁃2及PYY 水平明显高于治疗前，证实对患者采用炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍治疗临床疗效显著。但由于本研究时间短，纳入样本量有限，关于炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍治疗升高PCOS SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平的分子机制尚未明确，后期将进一步扩大样本量进行深入研究。

综上所述，炔雌醇环丙孕酮片联合二甲双胍治疗PCOS 患者临床疗效显著，可提升SHBG、GLP⁃2 及PYY 水平，检测上述水平可为临床评估PCOS 患者病情进展情况提供可靠参考。