糖皮质激素治疗抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎致硬膜外脂肪增多症1例报告并文献复习

肖慧媚 李碧云 裴 铮 韩鹏慧 常燕群

广东省妇幼保健院（广东广州 511400）

脊髓硬膜外脂肪增多症（spinal epidural lipo-matosis，SEL）是指硬膜外脂肪组织在病理学上过度生长，可能直接机械压迫硬膜外的脊髓或神经根，从而导致脊髓受损。目前SEL 的发病机制仍不明确[1]。SEL病因包括外源性类固醇激素型、内源性类固醇激素升高型、肥胖型、特发性型[2]，其中最常见的是外源性类固醇激素型。SEL 患者一般起病隐匿，病情逐渐进展，少数患者可表现为急性进展，临床表现包括腰背痛、下肢无力、感觉异常、尿便障碍、神经根症状及马尾综合征等[3]。儿童抗N-甲基-D-天冬氨酸受样脑炎（抗NMDAR 脑炎）是一种自身免疫性脑炎，典型表现为突出的精神症状、癫痫样发作、运动障碍、意识障碍、中枢性通气不足及自主神经功能紊乱等。抗NMDAR 脑炎的诊断主要依靠在血和/或脑脊液中检测到特异性抗NMDAR抗体，早期诊断并及时给予免疫治疗是改善预后的关键，一线治疗药物为糖皮质激素[4]。目前尚未见关于激素治疗抗NMDAR脑炎所致硬膜外脂肪增多症的报道。本文回顾2018年收治的1例抗NMDAR脑炎患儿，经过类固醇激素治疗后出现SEL的临床诊治经过。

1 临床资料

患儿，女，8岁，因右手不自主活动1月余、癫痫样发作1 次伴精神行为异常15 天收入广东省妇幼保健院。患儿2018年4月因上呼吸道感染后出现右手不自主动作、挤眉于当地医院就诊，予营养神经细胞、针灸、穴注、照红外线等治疗。入院前15 天出现癫痫样发作1次，表现为意识丧失，四肢强直继而抖动，口吐白沫，不伴大小便失禁，持续约10分钟自行缓解，缓解后右手不自主动作较前加重，偶有自言自语，伴反复低热。患儿既往史、个人史及家族史均无异常。入院体格检查：身高132 cm，体质量30 kg，BMI 17.2 kg/m2；神志模糊，间断能对答，烦躁不安，喜乱跑乱叫，瞳孔对光反射灵敏；脊柱未见畸形，四肢关节无肿胀，肌张力及肌力无异常；双膝腱反射可对称引出，病理反射未引出，脑膜刺激征阴性。实验室检查：脑脊液压力60 mmH2O，细胞数30×106/L，蛋白246 mg/L，葡萄糖3.76 mmol/L；血清副肿瘤标记物阴性；脑脊液及血清抗NMDAR抗体阳性（1:32）。脑电图示局灶性慢波。头颅MRI未见异常。患儿诊断为抗NMDAR脑炎。入院后予丙种球蛋白3 天，总量2 g/kg；甲基泼尼松龙冲击[20 mg/(kg·d)，疗程5天]，间歇期口服泼尼松 2 mg/(kg·d)；口服丙戊酸钠控制癫痫发作。但症状未见缓解，烦躁明显，入睡困难，持续48 小时无睡眠状态，伴有癫痫样发作，表现为意识丧失、双眼上翻、四肢强直继而节律性抖动、口吐白沫，不伴大小便失禁，持续约3 分钟自行缓解。4 天后再次使用甲基泼尼松龙冲击[20 mg/(kg·d)，5 天]，血浆置换治疗1 次，患儿精神症状等仍无缓解。入院第30 天加用环磷酰胺 750 mg/(m2·次)，联合口服泼尼松2 mg/(kg·d)，癫痫样发作控制，可自行入睡，烦躁症状好转，但语言表达少，表情淡漠。

2018 年7 月患儿因行第2 次环磷酰胺治疗入院。临床症状较前好转，无癫痫样发作，无烦躁不安，仍有行为异常，表现为淡漠，语言表达少。入院体格检查：身高132 cm，体质量39.1 kg，BMI 22.44 kg/m2，呈库欣征貌，颅神经检查无异常，表情淡漠，对答差，偶有自言自语。完成环磷酰胺治疗。因患儿仍有较明显的行为异常，脑脊液压力55 mmH2O，细胞数15×106/L，蛋白619 mg/L，葡萄糖4.2 mmol/L；脑脊液及血清抗NMDAR抗体阳性（1:32）。予继续口服激素。

2018 年8 月患儿入院行第3 次环磷酰胺治疗。患儿能对答，无癫痫样发作，无烦躁不安，病程中出现一过性左下肢麻木感，持续约20 秒后自行缓解，不伴肢体活动障碍。入院体格检查：身高133 cm，体质量43.7kg，BMI 24.7 kg/m2，中度肥胖，呈库欣征貌，四肢关节脊柱及神经系统检查无异常。脑脊液压力 25 mmH2O，细胞数10×106/L，蛋白3 291 mg/L（明显升高），葡萄糖4.38 mmol/L。脊髓MRI示硬膜下脂肪堆积（图1A、1B）。结合患儿病史、体征及影像学检查结果，临床诊断脊髓硬膜外脂肪沉积症，考虑是激素治疗不良反应所致。患者已足量口服泼尼松2月余，自身免疫性脑炎的临床症状明显好转，逐渐减量，于10月15日完全停用泼尼松，嘱患儿控制饮食，减轻体质量。

2018 年9 月入院行第4 次环磷酰胺治疗，患儿病情好转，无癫痫样发作，无烦躁不安，能对答，学习能力较病前稍落后。体格检查示神经系统无异常。脑脊液压力35 mmH2O，脑脊液常规细胞数9×106/L，蛋白3 789 mg/L，葡萄糖4.43 mmol/L。MRI示脊髓内脂肪信号较前减轻。2019年1月26日复诊时患儿病情完全缓解，学习能力恢复至起病前，MRI 示脊髓内脂肪信号较前明显减少（图1 C、1 D）。2019 年4 月查脑脊液压力65 mmH2O，脑脊液细胞数3×106/L，蛋白300 mg/L，葡萄糖4.1 mmol/L；脑脊液及血清抗NMDAR抗体阴性，血液副肿瘤标记物阴性。2020 年8 月复查MRI 示脊髓内脂肪信号较前稍减少（图1 E、1 F）。患儿临床症状完全缓解。

图1 患儿脊髓MRI 表现

2 讨论

以“抗NMDAR 脑炎”、“硬膜下脂肪增多症”、“类固醇”、“anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis”、“spinal epidural lipomatosis”、“Steroid hormone”、“glucocorticoid”为检索词，分别在万方中文数据库及PubMed数据库中搜索建库至2020年7月的相关文献，发现国外14 篇文献中15例类固醇治疗儿童其他疾病致SEL患儿（表1），国内外均无关于类固醇治疗抗NMDAR脑炎所致SEL的报道。

表1 类固醇治疗儿童相关疾病致硬膜外脂肪增多的临床资料

抗NMDAR脑炎是一种由抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎。NMDAR 是由3 种亚基构成的异四聚体，主要参与突触传递和重塑，影响学习记忆等。抗NMDAR脑炎致病机制为NMDAR特异性IgG抗体通过NR 1 亚基的细胞外氨基末端区域使得NMDAR 密度下降及功能可逆性受损，导致脑内谷氨酸和多巴胺系统失衡，从而引起临床症状[4]。其临床表现因累及脑区及病变严重程度的不同而异，常见症状包括精神行为异常、认知障碍、癫痫发作及自主神经功能障碍等。糖皮质激素是抗NMDAR 脑炎的一线用药，用药疗程与病情密切相关[18]。

SEL 是由于椎管内硬膜外脂肪组织的病理性过度生长，导致硬膜外脊髓或神经根的直接机械压迫而引起相应临床症状。其症状与脊髓损伤程度有关，大多数患者表现为腰背痛、感觉异常、肢体无力、步态异常、尿失禁、急性瘫痪等症状，严重时可出现脊髓坏死，可导致死亡[2]。SEL 与体内过量的类固醇有关，这是一种罕见激素相关的并发症，早发现早治疗大多数预后良好。类固醇激素可能通过刺激糖皮质激素引起SEL 正常硬膜外脂肪组织中的受体，导致脂肪组织肥大。硬膜外脂肪组织位于胸椎和腰椎，该组织过度生长导致蛛网膜下腔向前移位使得脊髓变形和/或压迫，导致疾病的发生[19]。SEL 尚无统一的诊断标准，MRI 是首选的诊断手段。目前多数学者认为MRI图像显示受压区域的硬膜外脂肪连续性增多，硬膜外脂肪前后径>7 mm，是诊断SEL 的影像学标 准[20]。本例患儿脊髓影像学提示硬膜外脂肪厚度前后径>11 mm，椎管狭窄1/3，结合病史及体征，SEL诊断成立。本例患儿临床仅表现为脑脊液蛋白异常升高。经过激素减停并积极控制饮食及加强运动控制体质量后，患儿硬膜外脂肪明显减少，压迫减轻。

SEL 的治疗通常取决于神经系统症状的严重程度，主要的保守治疗方法包括减轻体质量、逐渐减少激素；在急性压迫导致脊髓水肿坏死，出现严重临床表现时，可选择手术减压。自身免疫性脑炎在儿童神经系统疾病中并不少见，糖皮质激素为一线治疗，且预后良好，在积极治疗原发病时，应特别注意激素不良反应，避免出现SEL 及SEL 导致的严重脊髓水肿坏死。