外周血炎症因子、凝血指标在评估子宫内膜异位症患者盆腔粘连中的价值

王之丰， 周 洋， 丁怡娜， 党建红， 胡 电， 金志军

（上海长征医院妇产科，上海 200003）

子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，其主要病理特征为内膜细胞种植在子宫外组织上，该病多出现在生育期女性，绝经后病灶可逐渐萎缩[1]。子宫内膜异位症患者的子宫内膜组织存在周期性损伤和修复过程，修复过程往往需要炎症系统和凝血系统等多个系统的共同参与[2]。炎症反应和凝血系统是人体内2个相互影响的重要防御机制，并且炎症反应可激活凝血级联，而凝血级联反过来又可以调节炎症反应过程[3]。本文拟探讨炎症因子、凝血指标与子宫内膜异位症患者盆腔粘连的相关性及其对疾病的评估价值，以期为盆腔粘连的临床诊断和治疗提供参考。

1 材料和方法

1.1 研究对象

选取2017年8月—2019年3月上海长征医院收治的子宫内膜异位症患者58例（观察组），以同期上海长征医院收治的41例卵巢良性囊肿患者作为对照组。观察组根据有无盆腔粘连分为有粘连组（47例）和无粘连组（11例）。观察组和对照组年龄、体质量指数、孕次比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。本研究经上海长征医院医学伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 观察组和对照组一般资料比较

1.2 纳入或排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）符合《2015年子宫内膜异位症的诊治指南》的诊断标准[4]；（2）住院前3个月内未接受激素及其他药物治疗；（3）无其他内分泌、免疫和代谢性疾病；（4）已婚，月经规律，周期28～32 d。

1.2.2 排除标准 （1）既往有盆腔手术史或急性盆腔炎发作病史；（2）有长期服药史（控制血压、调节血糖、降低血脂的药物等）；（3）伴有贫血；（4）超声或病理检查提示合并子宫腺肌病或子宫肌瘤；（5）合并附件包块扭转、破裂等急腹症；（6）放置含激素的节育器；（7）绝经。

1.3 方法

1.3.1 子宫内膜异位症评分（revised American Fertility Society，r-AFS） 按照美国生育协会制定的标准[5]将子宫内膜异位症分为四期：Ⅰ期（微型，r-AFS评分为1～5分）；Ⅱ期（轻型，r-AFS评分为6～15分）；Ⅲ期（中型，r-AFS评分为16～40分）；Ⅳ期（重型，r-AFS评分>40分）。

1.3.2 盆腔粘连评分标准 参照文献[6]，根据盆腔的粘连范围、粘连程度和子宫直肠凹陷封闭程度以及输卵管是否封锁等进行详细摸索，并评分量化，以确定子宫内膜异位症患者有无盆腔粘连。

1.3.3 炎症因子和凝血指标测定 所有患者均为非月经期入院手术。采集所有患者手术前肘静脉血，采用酶联免疫吸附试验测定血清肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）6、IL-8水平，试剂盒均购自北京索莱宝科技有限公司。采用ISTA-R-Ⅳ全自动血凝分析仪（法国Stago公司）及配套试剂检测血浆凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）。采用LH750全自动血液分析仪（美国贝克曼库尔特公司）及配套试剂进行血小板（platelet，PLT）计数。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料采用±s表示，组间比较采用t检验。采用Spearman相关分析评价炎症因子和凝血指标与盆腔粘连的相关性。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评价炎症因子、凝血指标对盆腔粘连的诊断性能。曲线下面积比较采用Z检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组与对照组炎症因子、凝血指标水平比较

观察组TNF-α、IL-6、IL-8和Fib水平均高于对照组（P<0.05），PT短于对照组（P<0.05）。观察组与对照组之间APTT和PLT计数差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 观察组和对照组炎症因子、凝血指标水平比较 ±s

表2 观察组和对照组炎症因子、凝血指标水平比较 ±s

注：空白表示无此项。

组别 例数 TNF-α/（ng/L）IL-6/（ng/L） （ng/L） APTT/s PT/s PLT/（×109/L） Fib/（g/L）IL-8/观察组 58 55.3±2.6 118.6±14.9 49.7±6.3 34.7±2.1 12.8±0.4 231.4±30.6 3.2±0.4对照组 41 37.4±3.3 31.2±4.5 18.2±5.1 35.1±2.5 13.3±0.5 225.9±31.7 2.9±0.3 t值 30.156 36.357 26.457 -0.862 -5.520 0.868 4.060 P值 0.000 0.000 0.000 0.391 0.000 0.388 0.000

2.2 有粘连组和无粘连组炎症因子、凝血指标水平比较

有粘连组TNF-α、IL-6、IL-8和Fib水平均高于无粘连组（P<0.05），PT短于无粘连组（P<0.05）。有粘连组与无粘连组之间APTT和PLT水平差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 有粘连组和无粘连组炎症因子、凝血指标水平比较 s

表3 有粘连组和无粘连组炎症因子、凝血指标水平比较 s

注：空白表示无此项。

组别 例数 TNF-α/（ng/L）IL-6/（ng/L） （ng/L） APTT/s PT/s PLT/（×109/L） Fib/（g/L）IL-8/有粘连组 47 59.4±3.2 124.4±16.1 53.3±6.8 34.6±1.9 12.7±0.3 234.6±35.2 3.4±0.6无粘连组 11 37.8±2.1 93.8±12.6 34.3±5.9 35.1±2.3 13.3±0.5 217.7±28.2 2.3±0.3 t值 21.263 5.882 8.533 -0.755 -5.202 1.482 5.882 P值 0.000 0.000 0.000 0.453 0.000 0.144 0.000

2.3 炎症因子、凝血指标与盆腔粘连的相关性

Spearman相关分析结果显示，TNF-α、IL-6、IL-8和Fib与盆腔粘连评分均呈正相关（r值分别为0.679、0.524、0.645、0.655，P<0.001）；PT与盆腔粘连评分呈负相关（r=-0.598，P<0.05）。

2.4 炎症因子、凝血指标单项及联合检测对盆腔粘连的诊断价值

ROC曲线分析结果显示，TNF-α、IL-6、IL-8、PT、Fib单项和5项指标联合检测[采用Logistic回归分析建立联合检测方程，计算概率值，回归方程为：logit(P)=35.728-2.577*X1-0.049*X2-0.026*X3+7.069*X4+0.811*X5（X1：TNF-α、X2：IL-6、X3：IL-8、X4：PT、X5：Fib）。诊断盆腔粘连的曲线下面积分别为0.785、0.830、0.807、0.734、0.662、0.983。TNF-α、IL-8、PT、Fib的曲线下面积均小于联合检测（P<0.05），IL-6的曲线下面积与联合检测比较，差异无统计无意义（P>0.05）。见表4、图1。

图1 炎性因子、凝血指标单独以及联合检测的ROC曲线

表4 炎症因子、凝血指标单独和联合检测诊断盆腔粘连的效能

3 讨论

子宫内膜异位症会导致妇女痛经、不孕等疾病，并具有类似肿瘤的浸润、转移及复发的恶性变化，其发病机制至今尚不明确[7]。随着卵巢分泌激素的变化，异位种植的子宫内膜组织会出现周期性出血、止血过程，导致纤维组织增生、粘连，最终形成盆腔粘连[8]。子宫内膜异位症患者盆腔粘连的特点是粘连发生率高、范围广，且多数为致密粘连，手术难度及术后复发率较高[9]。

TNF-α、IL-6、IL-8是常用的炎症标志物，TNF-α是具有多种生物活性的细胞因子，具有双重生理调节作用，低水平时主要调节免疫系统，高水平时则引起病理损伤，并可诱导炎症因子IL-6和IL-8的释放，促进异位内膜细胞增殖、炎症细胞浸润，最终形成异位病灶[10]。IL-6是一种前炎症细胞因子，可参与急性炎症反应，高水平的IL-6可促进子宫内膜异位症的形成和发展[11]。IL-8属于促炎细胞因子，其水平升高不仅会促进炎症反应的过程，还会刺激血管形成，参与异位内膜生长[12]。林彤等[13]发现，子宫内膜异位症患者血清炎症因子TNF-α、IL-6水平显著升高。李妞妞等[14]发现，子宫内膜异位症患者术前血清炎性因子TNF-α、IL-6、IL-8水平显著升高。江昭颖等[15]发现，子宫内膜异位症患者血清和腹腔IL-37、TNF-α明显高于对照组。上述研究结果说明，外周和局部炎性因子都参与了子宫内膜异位的形成。本研究结果显示，观察组和有粘连组TNF-α、IL-6、IL-8水平均显著升高，提示外周血炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8不仅参与了子宫内膜异位症的形成，还参与了盆腔粘连的形成。有研究结果显示，IL-6通过介导免疫和炎症反应，导致盆腔局部粘连，IL-8可促进子宫内膜细胞增殖和粘连，增加子宫内膜基质细胞中基质金属蛋白酶的活性和浸润能力，并且炎性因子水平升高可造成盆腔的炎性反应，最终导致盆腔粘连发生[6]。子宫内膜异位病灶周期性出血会导致腹膜损伤，需要凝血因子参与修复过程，这也可能导致子宫内膜异位症患者盆腔粘连的发生[8]。

本研究还发现，观察组和有粘连组部分凝血指标也发生了显著变化，Fib水平显著升高，PT显著缩短，但APTT和PLT计数无明显变化。Fib由可溶性转变为不溶性是血液凝固的主要本质，APTT、PT、PLT、Fib是反映机体凝血功能的主要指标[16]。此外，在机体发生炎症、感染、心肌梗死及肿瘤等情况下，血浆中急性时相反应蛋白水平也发生显著变化。Fib属于急性时相反应蛋白，与炎症反应密切相关。本研究结果显示，观察组和有粘连组Fib水平升高。林巧等[17]的研究结果显示，重度子宫内膜异位症患者Fib水平和PLT计数均升高，他们认为Fib和PLT都参与了子宫内膜异位症的发病过程，这与本研究结果不一致。本研究中PLT计数无显著变化，推测PLT的变化可能与子宫内膜异位症的严重程度有关。PT是最为常用的外源性凝血系统的筛选指标，APTT是内源性凝血系统主要的筛选指标[18]。本研究中，PT缩短，APTT未发生显著变化，提示子宫内膜异位症患者可能只激活了外源性凝血系统。李敏等[19]发现，子宫内膜异位症患者的血清Fib显著高于对照组（P<0.05），PT显著短于对照组（P<0.05），APTT未发生明显变化，与本研究的结果一致。

郑安桔等[6]发现，盆腔粘连程度与腹腔液TNF-α、IL-6、IL-8均呈正相关（r值分别为0.457、0.336、0.263，P<0.05），与外周血血清TNF-α、IL-6呈正相关（r值分别为0.521、0.470，P<0.05），提示外周和局部的炎性因子与盆腔粘连的形成相关。林巧等[8]发现，外周血Fib与盆腔粘连评分呈正相关（r=0.248，P<0.05）。本研究结果显示，TNF-α、IL-6、IL-8和Fib与盆腔粘连评分均呈正相关（r值分别为0.679、0.524、0.645、0.655，P<0.001）；PT与盆腔粘连评分呈负相关（r=-0.598，P<0.001），提示外周血炎性因子、凝血指标与盆腔粘连的形成相关。虽然医学生物学的不断发展为早期诊断提供了新的思路和方法，但目前报道主要集中于探讨炎症因子或凝血指标与子宫内膜异位症的相关性及对基的评估价值[20-21]，对子宫内膜异位症患者的盆腔粘连价值的评估仍较少见。本研究ROC曲线分析结果显示，TNF-α、IL-6、IL-8、PT、Fib单项及5项指标联合检测诊断盆腔粘连的曲线下面积分别为0.785、0.830、0.807、0.734、0.662、0.983。提示IL-6、IL-8、TNF-α、Fib、PT对盆腔粘连均有一定的诊断价值，5项指标联合检测的诊断价值更高。

综上所述，TNF-α、IL-6、IL-8、PT和Fib与子宫内膜异位症患者盆腔粘连的发生有一定关系，或可用于盆腔粘连的辅助诊断。