中枢神经系统血管母细胞瘤的临床特征与治疗策略研究

张超才，符媚媚，蔡仁端，李庆志，王义彪，黄垂学，王鹏程，赵建农

血管母细胞瘤(hemangioblastoma，HB)又称血管网织细胞瘤，是中枢神经系统良性血管性肿瘤(WHO Ⅰ级)，约占中枢神经系统肿瘤的3%[1]，分为散发性和家族遗传性。部分HB患者合并视网膜血管瘤和其他脏器的囊肿或良恶性肿瘤，称为VHL(Von Hippel-Lindau)综合征[2-3]。由于HB发病率低，缺乏大宗病例的临床研究报道；并且肿瘤血供丰富，部分肿瘤位置毗邻脑干，手术风险大，术后并发症多。为此，本研究对海南省人民医院神经外科2010年5月—2020年1月收治的45例中枢神经系统HB患者的临床资料进行回顾分析，以探讨中枢神经系统HB的临床特征与治疗策略及其疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组患者中男30例，女15例；年龄18～76岁，平均年龄44岁；临床首发症状为头痛、头晕者24例(53.3%)、行走不稳10例(22.2%)、肢体麻木或无力3例(6.7%)、其他症状8例(17.8%)；14例患者(31.1%)合并有VHL综合征。见表1。

表1 本组患者的临床资料

1.2 影像学检查 本组患者术前均行头颅/脊髓MRI检查；7例患者术前行DSA检查，以进一步了解肿瘤的血供。MRI检查示，合并脑积水者22例(48.9%)；病变为大囊小结节的囊性肿瘤28例(62.2%)、实性肿瘤12例(26.7%)、囊实性肿瘤5例(11.1%)；肿瘤位于小脑35例(77.8%)、脑干3例(6.7%)、脊髓2例(4.4%)、枕叶1例(2.2%)、多发病灶4例(8.9%)。见表1。

1.3 手术方法 根据患者的肿瘤部位、体积、质地和血供选择不同手术入路，包括后正中入路，旁正中入路和乙状窦后入路。其中实性肿瘤主要以阻断肿瘤供血动脉，沿肿瘤边界整块切除为主。囊性或囊实性肿瘤可先切开囊壁，释放囊液后顺着囊壁寻找肿瘤结节并切除，肿瘤囊壁可不切除。对于肿瘤毗邻脑干、体积偏大的实性肿瘤，术前需完善脑血管相关检查，明确肿瘤供血动脉及走行后在开颅手术切除肿瘤前行供血动脉部分栓塞治疗，尽可能地减少术中大量出血的风险。肿瘤合并梗阻性脑积水的患者在开颅手术前行脑室穿刺外引流，缓慢释放脑脊液，待颅压下降后再行开颅手术治疗。此外，如肿瘤位于桥小脑角区或脊髓肿瘤需联合术中电生理监护，实时监测脑或脊髓的神经功能状态，以最大限度地保护神经功能。

1.4 术后治疗 术后根据患者肿瘤残余情况决定是否行后续放疗或者靶向药物治疗。对于合并多发病灶的患者术后尤其应密切随访观察，定期复查头颅或脊髓MRI，如肿瘤有进展应尽早选择再次手术或者其他辅助治疗。合并有VHL综合征的患者应与相关科室进一步诊治，如合并有肝囊肿、胰腺囊肿的患者应于肝胆胰外科治疗，合并有肾囊肿或肾癌的患者于泌尿外科治疗，合并视网膜嗜铬细胞瘤的患者于眼科治疗。此外，术后合并有神经功能障碍的患者建议于康复科行康复训练治疗。

1.5 术后随访 术后对所有患者进行电话或者门诊随访。随访内容包括患者术后头颅或脊椎MRI或CT复查结果，术后是否接受放疗或者其他药物治疗以及疗程，合并有神经功能障碍患者的神经功能康复情况。

2 结 果

2.1 手术治疗方案及效果 本组45例患者均接受开颅肿瘤切除，其中5例患者(11.1%)开颅手术前行脑室穿刺外引流，40例患者(88.9%)直接行开颅肿瘤切除。7例患者(15.6%)术前行DSA检查(图1)，其中2例患者(4.4%)术前行介入栓塞治疗(图2)。肿瘤全切的患者为37例(82.2%)，8例患者大部分切除(17.8%)。术前合并脑积水的22例患者(48.9%)中，20例患者术后脑积水明显缓解。

2.2 术后并发症 术后4例患者(8.9%)出现颅内感染，经给予抗生素联合腰穿释放脑脊液等处理后感染好转；3例患者(6.7%)出现术腔出血，其中2例患者接受再次开颅清除血肿，1例术腔出血合并梗阻性脑积水患者行脑室穿刺外引流。无手术死亡病例。术前合并闭目难立、共济失调、眼球震颤等小脑神经功能障碍的患者术后上述症状未加重。

2.3 随访结果 患者出院后随访时间为10～123个月。7例患者(15.6%)出现肿瘤复发，其中6例患者(13.3%)接受放疗；6例患者(13.3%)接受至少2次以上手术治疗，1例反复复发的患者共接受7次开颅肿瘤切除手术治疗。

A1-A3：头颅MRI增强扫描； B1-B3：脑血管造影检查； C1-C3：三维脑血管颅骨融合成像图1 实性HB患者的术前影像学检查

A:左小脑后下动脉部分栓塞后脑血管造影； B、C：左小脑后下动脉部分栓塞后头颅CT； D、E、F：肿瘤切除术后头颅MRI图2 血管栓塞及肿瘤切除术后影像学检查

3 讨 论

HB是一种少见的中枢神经系统良性肿瘤(WHO Ⅰ级)，好发于后颅窝和脊髓；在组织学上，HB由被毛细血管网包围的间质细胞组成。多数HB患者因头痛、头晕、步态不稳、肢体麻木或无力等临床症状就诊。本组患者中，有一半以上的患者首发症状为头痛头晕，有10例患者(22.2%)伴有步态不稳。头颅或脊柱MRI检查是诊断中枢神经系统HB的重要检查方法。大多数HB的MRI表现为大囊小结节型的囊性肿瘤；部分影像学表现为颅内或脊髓内多个病灶的患者往往合并有VHL综合征，需进一步完善腹部或泌尿系超声或CT检查，以及VHL基因检测。由于VHL综合征属于常染色体显性遗传性疾病，在鉴别诊断时还应注意患者是否伴有该疾病家族史；对于疑有家族史的中枢神经系统HB患者同时还需对患者家系成员进行普查，已达到早发现、早诊断、早治疗[4]。手术切除是中枢神经系统HB的主要治疗手段；但这类肿瘤往往毗邻脑干等重要部位，血管丰富，手术风险高、难度大，并且术后仍存在一定的复发率。故有必要对这类肿瘤的手术和其他术后辅助治疗策略进行探讨。

显微手术切除肿瘤是HB最主要的治疗手段[5-8]；手术切除肿瘤可以进一步明确肿瘤病理性质，改善颅内高压或脑积水等。有明确肿瘤压迫导致的临床症状或体征的HB患者建议早期手术治疗，以防止肿瘤进行性增长导致神经功能障碍加重，并且增加手术风险和难度。有研究报道HB的部位和质地是影响手术效果的重要因素[9]。位于脊髓、桥小脑角区或脑干等部位的肿瘤应在电生理监测下进行手术。部分实性HB的血供异常丰富，易导致术中出血过多而不能实现肿瘤全切除，甚至由于术中出血凶猛导致术野不清而伤及脑干，危及患者生命。因此，对于体积较大的实性HB建议完善术前脑血管检查，如DSA、CTA、MRA等。结合术前脑血管检查能准确辨别肿瘤供血动脉的部位、数目及走行；必要时在开颅肿瘤切除手术前行介入治疗栓塞部分供血动脉，这对减少术中出血极为重要。本组45例患者中，有12例实性HB患者，其中7例患者进行了术前DSA检查，并且有2例患者术前行介入栓塞治疗；这2例术前行栓塞治疗的患者术中未出现难以控制的出血，均实现肿瘤全切除。同时须注意栓塞治疗后应尽早手术切除肿瘤，以避免增加栓塞后出血的风险。除了介入栓塞阻断供血动脉外，切除实性HB时还应注意避免瘤内分块切除导致术中出血难以控制，甚至损伤脑干或脊髓；术中应沿着肿瘤边界整块切除肿瘤。再者，HB的供血动脉往往位于肿瘤的深部及两侧，引流静脉常位于肿瘤表面。处理肿瘤血管时要先处理肿瘤供血动脉后处理回流静脉。对于合并有脑积水的患者可在切除肿瘤前先行额角或枕角穿刺外引流，术中打开枕大池或桥小脑脚池缓慢释放脑脊液，减轻颅内压，以便充分视野暴露。本组患者中，有5例患者在开颅切除肿瘤前行脑室穿刺外引流。此外，对于术后肿瘤复发且伴随神经功能症状加重的患者可考虑再次手术治疗。本组患者中有6例患者因肿瘤复发接受至少两次以上开颅肿瘤切除；其中1例合并VHL综合征的HB患者因肿瘤反复复发，共接受7次开颅肿瘤切除和多次放射治疗。内镜辅助下切除肿瘤也是HB手术治疗的发展趋势[10-12]；相比显微手术，内镜辅助技术能获得更加立体的术野，并且相比显微镜占用空间更小。由于本组患者均未采用内镜辅助切除肿瘤，因此不做详细探讨。

除了手术切除肿瘤外，放射治疗也是HB的重要治疗方法之一[13-14]。对于术后肿瘤残余、肿瘤复发、肿瘤部位深在难以手术切除或者手术风险大无法耐受开颅手术的患者，可考虑行放射治疗。尤其在多发病灶或合并VHL综合征的HB患者中[15]，手术往往无法实现肿瘤全切除；这部分患者可考虑手术后联合放疗的方案[16]。本组患者中有7例患者手术后出现肿瘤复发，6例患者接受放疗，其中3例患者的肿瘤得到有效控制，截止末次随访时，无肿瘤进展迹象。近年来有不少文献报道立体定向放射治疗对于非囊性且体积小的HB有较好的控制率[17-18]；但是立体定向放疗也存在引起瘤周水肿加重，导致颅高压甚至脑疝等风险；且立体定向放疗对HB患者长期预后的影响仍有待研究。

在家族遗传性HB病因中，VHL-HIF通路被认为在肿瘤的发病机制中起作用。VHL是一种肿瘤抑制基因，编码VHL蛋白，是泛素连接酶蛋白复合物的一部分，通过与其α亚单位结合来调节HIF1A和HIF2A的蛋白水解降解[19]。VHL基因突变可使其编码的蛋白失活，HIF1A和HIF2A数目增加并激活下游靶基因VEGF，从而促进血管生成。因此，有研究报道通过使用靶向VEGF的药物治疗HB，如贝伐珠单抗[20-22]，通过抑制肿瘤血管生长从而抑制肿瘤的进展。此外，还有研究[23]报道使用mTOR抑制剂依维莫司治疗HB，这类药物可通过下调HIF-1α和VEGF的表达从而抑制肿瘤生长。但这些报道目前仅是单中心小样本的研究结果，关于HB的靶向药物治疗的效果仍需更多的临床试验证实。

综上所述，显微手术切除肿瘤是中枢神经系统HB的主要治疗方法，位于脊髓或脑干等部位的肿瘤需辅以术中电生理监护；对于实性并且体积大的HB建议行术前介入栓塞治疗，以减少手术中出血。多发实性的小病灶也可考虑γ-刀治疗。此外，对于反复复发或者合并VHL综合征的HB患者应采用手术联合放化疗或者靶向治疗等的综合策略进行治疗。