聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶抑制剂在恶性肿瘤治疗中的应用进展△

李钰伟，于静萍

1大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116044

2南京医科大学附属常州市第二人民医院放疗科，江苏 常州 213000

临床常见的抗恶性肿瘤治疗，是通过损伤肿瘤细胞的DNA 以达到杀灭肿瘤的目的。然而，细胞DNA 的损伤可以通过激活DNA 损伤应答机制得以修复，使抗肿瘤治疗未能达到预期疗效甚至产生耐药。因此，DNA损伤反应过程是抗肿瘤治疗的一个重要研究领域，可能导致更好的疗效。近年来随着肿瘤精准治疗的提出，DNA损伤通路中的一些关键因子逐渐成为肿瘤治疗中的新靶点。其中聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）作为近年来研究最热门的分子之一，在DNA 损伤修复、调节细胞凋亡等方面发挥重要作用。PARP 抑制剂能够抑制肿瘤细胞DNA 损伤的修复，从而增强肿瘤细胞DNA 损伤的敏感性。Farmer 等通过临床前研究同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）缺陷的乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2 突变细胞对PARP 抑制剂具有高度敏感性，证实了PARP抑制剂促进了HRR缺陷（

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突变）肿瘤的合成致死性。除

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突变之外，其他机制也可能导致HRR 途径改变，推进PARP 抑制剂在临床上更为广泛地应用。如今，关于PARP 抑制剂抗恶性肿瘤治疗的临床试验，无论是单药维持治疗还是联合其他抗肿瘤治疗，均显示出一定的优越性。本文回顾了近年来PARP抑制剂在各种恶性肿瘤中的应用研究，探讨了能从PARP 抑制剂中受益的潜在人群，为以后优化PARP抑制剂的应用提供参考。

1 PARP 及PARP 抑制剂的作用机制

PARP 是一类存在于多数真核细胞内，参与DNA修复、复制和转录等多种细胞功能的蛋白酶。到目前为止，PARP 家族共包括17 名成员，其中PARP1 是PARP 家族中最重要的成员。在碱基切除修复（base excision repair，BER）介导的DNA 单链断裂（single strand break，SSB）修复途径以及其他DNA 损伤修复（DNA damage repair，DDR）途径中都起到一定的作用。

目前PARP 抑制剂主要作用于PARP1，阻止细胞DNA 损伤修复的机制主要有以下两个：首先，PARP 抑制剂直接抑制PARP 的酶活性。当DNA出现损伤，PARP1/2 作为DNA 损伤传感器，其DNA结合区域中锌指结构能与受损DNA 结合，导致自身构象变化，抑制辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）与ADP-核糖转移酶（ADP-ribosyl transferase，ART）结合的状态发生改变，PARP 的酶活性得以激活，裂解NAD+为烟酰胺和ADP-核糖。在ART 的催化激活下于PARP1 受体蛋白上形成聚ADP-核糖长链，为DNA 修复招募关键蛋白，如DNA 聚合酶β和X 射线交错互补修复基因1（X-ray repair cross complementing 1，XRCC1）。PARP 抑制剂与PARP1/2 催化域中NAD+的结合位点相互作用，通过抑制酶活性导致DNA 损伤修复失败。同时，PARP 抑制剂阻止PARP1 从DNA 结合处脱落以及自身PAR 化，在损伤部位“捕获”PARP。DNA 修复蛋白无法在DNA 缺口位点结合完成修复过程，PARP 介导的SSB 修复无法完成，在进入下一复制周期后则转变为双链断裂（double strand break，DSB）。DNA DSB的修复主要通过HRR 途径完成，HRR 修复的DNA双链拥有较高的还原度。若HRR 通路中的关键因子如

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发生突变，细胞不能有效启动HRR修复，则选择非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）等方式进行修复。这些方式修复的DNA 同源性不高，DNA 序列常错误修复，导致基因组不稳定，最终细胞死亡。由上可知，细胞HRR 修复缺失，即导致细胞DNA 损伤无法正常完成。利用PARP 抑制和HRR 缺陷共同作用导致肿瘤细胞死亡，即所谓的“合成致死”效应。

2 PARP 抑制剂的种类

目前，临床上已有4 种PARP 抑制剂获美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）和（或）欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准上市，分别为奥拉帕利（Olaparib）、鲁卡帕利（Rucaparib）、尼拉帕利（Niraparib）和他拉唑帕利（Talazoparib），更多的抑制剂如维拉帕利（Veliparib）、帕米帕利（Pamiparib）正在临床试验中。Olaparib 是第一个在临床试验中被验证PARP抑制剂对

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缺陷卵巢癌治疗有效的药物。而Niraparib 无需检测BRCA 或其他生物标志物可直接用于临床治疗。这些PARP 抑制剂尽管作用于相同的结合位点，但化学结构、药物效力及治疗剂量不尽相同。在捕获PARP 的能力方面，Niraparib 大于Olaparib 和Veliparib，而目前观察到捕获能力最强的为Talazoparib。

3 PARP 抑制剂的临床应用

PARP 抑制剂的临床应用不仅局限于

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突变的肿瘤。除了

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突变外，HRR 修复缺陷也可以由通路中其他分子如重组蛋白A（recombination protein A，Rad51）、共济失调-毛细血管扩张突变蛋白（ataxia telangiectasia-mutated，ATM）、共济失调毛细血管扩张Rad3 相关蛋白（ATM and Rad3 related，ATR）功能缺失所介导。存在这些异常的散发肿瘤与携带

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突变的肿瘤有某些共同的表型及共性表现，被称为“BRCAness”，同样对PARP 抑制剂敏感。除此之外，PARP 抑制剂作为一种治疗增敏剂，与肿瘤细胞DNA 损伤疗法（如放疗和化疗）联合使用，通过削弱DNA 损伤修复的能力增强对肿瘤细胞的杀伤作用。大量临床前证据表明PARP 抑制剂能发挥化疗增敏作用，同时还可以逆转耐药过程的发生。最佳药物组合、作用剂量与时间都需要进一步研究探讨。放疗与细胞毒性药物一样，诱导肿瘤细胞DNA 损伤，在体内产生大量的SSB。DNA 断裂后启动的修复过程很大程度上导致了辐射抵抗的发生。PARP 抑制剂可以延缓辐射诱导的DSB 的修复，并增加内源性单链断裂向DSB 转化。另外，肿瘤在缺氧状态下抑制同源重组通路基因的表达。抗血管生成药物与PARP 抑制剂组合可能会改善非

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突变肿瘤的治疗反应。研究表明，PARP 抑制剂介导的DNA 损伤能改善免疫微环境，细胞质内蓄积的双链DNA（double-stranded DNA，dsDNA）通过激活环状GMP-AMP 合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）-干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon gene，STING）-TANK 结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）-干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）途径，增强免疫细胞杀瘤活性，同时增加肿瘤突变负荷及程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）的表达。这提示PARP 抑制剂可能改善免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）对肿瘤治疗的反应。

3.1 PARP 抑制剂在卵巢癌中的应用

3.1.1 单药治疗 Ⅲ期临床研究SOLO-2 试验评估了Olaparib 作为对

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突变的铂敏感复发性卵巢癌患者二线维持治疗的疗效。结果显示Olaparib 组患者的中位无进展生存期（progressionfree survival，PFS）为19.1 个月，明显长于安慰剂组的5.5 个月。随后Rucaparib 在ARIEL3 试验中也显著改善了铂敏感型卵巢癌患者的PFS。在新诊断的晚期

BRCA

突变卵巢癌患者中，接受Olaparib 维持治疗表现出比安慰剂低70%的疾病进展或死亡风险。而在Niraparib 对晚期卵巢癌患者的维持治疗中观察到，无论是否存在HRR 缺陷，PFS均明显长于安慰剂组。除了维持治疗的应用，SOLO-3 研究显示PARP 抑制剂能为复发性卵巢癌患者带来比化疗更大的收益。Olaparib 组单药治疗相比化疗提高客观缓解率（objective response rate，ORR）（72.2%

vs

51.4%），同时延长中位PFS（13.4 个月

vs

9.2 个月）。3.1.2 联合应用 有关研究显示，在标准化疗基础上加用Veliparib 并维持用药与单用化疗相比，患者临床获益更大。最终在

BRCA

突变患者中，加用Veliparib 组的患者中位PFS 为34.7 个月，较单用化疗组患者长12 个月。即使意向治疗组也延长至23.5 个月，改善了患者预后。然而试验并没有研究Veliparib 维持治疗对化疗联合Veliparib 组是否有单独益处，在化疗中加入Veliparib 而不进行维持治疗的独立价值尚不清楚。新诊断晚期卵巢癌的患者在接受贝伐珠单抗联合Olaparib/安慰剂维持治疗后，结果显示Olaparib 组与安慰剂组患者中位PFS 分别为22.1 个月及16.6 个月。尤其在

BRCA

突变患者中Olaparib 组相比安慰剂组中位PFS 明显延长（37.2 个月

vs

21.7 个月）。同样在铂敏感型复发性卵巢癌中，患者中位PFS 在Niraparib 和贝伐珠单抗的联合治疗后也有明显改善，与单用Niraparib 相比中位PFS 延长1倍。目前正在计划进行的一项随机Ⅲ期临床试验，比较Niraparib 联合贝伐珠单抗与化疗联合贝伐珠单抗治疗铂敏感复发性卵巢癌的疗效。Niraparib 联合程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂Pembrolizumab 治疗铂耐药复发性卵巢癌的研究中，患者总体ORR 为25%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为68%。MEDIOLA 试验采用Olaparib 联合Durvalumab 治疗

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突变的铂敏感复发性卵巢癌，可评估的32 例患者28 周DCR 为65.6%，ORR 为71.9%，整体显示出良好的中位PFS（11.1 个月）和中位缓解持续时间（duration of response，DOR）（10.2 个月），但在既往化疗较少的患者中未达到中位PFS 和中位DOR，间接反映患者可能从联合治疗中获益更大。以上PARP 抑制剂与ICI 的联合应用展现出可观的临床数据。这种不用化疗的联合治疗值得进一步探索。

3.2 PARP 抑制剂在乳腺癌中的应用

3.2.1 单药治疗 在

BRCA

突变、人表皮生长因子受体2 阴性的转移性乳腺癌患者中，Olaparib组患者中位PFS 长于标准治疗组（7.0 个月

vs

4.2 个月），ORR为59.9%。而OlympiAD 研究提供的数据显示，Olaparib 与卡培他滨/艾瑞布林/长春瑞滨治疗患者的中位生存期无差异。同样，Talazoparib 与化疗相比，将

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突变晚期患者的ORR 提高至62.6%，但EMBRACA 试验最终结果表明Talazoparib 对患者生存期并无显著改善。3.2.2 联合应用 Han 等进一步比较了Veliparib联合替莫唑胺（VT）或卡铂/紫杉醇（VCP）与安慰剂联合卡铂/紫杉醇（PCP）对

BRCA

突变的晚期乳腺癌人群的安全性和有效性。VCP 和PCP 组患者的中位生存期分别为28.3 个月和25.9 个月，ORR分别为78.0%和61.3%；与PCP 相比，接受VCP 治疗的患者ORR 显著提高，PFS 和生存期均延长。在随后进行的第3 阶段试验旨在进一步比较Veliparib/安慰剂与卡铂+紫杉醇的疗效。与第2 阶段试验不同的是，患者停止化疗后可以继续使用Veliparib/安慰剂单剂维持治疗，其中Veliparib 组与安慰剂组患者相比PFS 得到了一定改善。

具有炎性反应、局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者或手术后有残留的三阴性乳腺癌患者，在接受胸部或胸壁50 Gy 放疗的同时联合Olaparib 进行Ⅰ期评估，结果显示患者耐受性良好，可接受Olaparib 的最大剂量为每日2 次，每次200 mg，未观察到剂量限制毒性。淋巴细胞减少为最常见的不良反应，但由于评估时间短，晚期不良反应待进一步随访评估。其他PARP 抑制剂Rucaparib 和Niraparib 在三阴性乳腺癌患者中联合放疗的Ⅰ期试验（NCT03542175 和NCT03945721）目前正在进行中。另外还有针对新辅助化疗反应不完全的患者术前予 Veliparib 联合放疗的临床试验（NCT01618357），皆在探索联合治疗的安全性及初步疗效结果。

Domchek 等报道了Olaparib 联合Durvalumab治疗

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突变的转移性乳腺癌患者的安全性和有效性，30 例患者12 周的DCR 为80%，28 周的DCR 为50%，总体中位DOR 为9.2 个月；其中三阴性乳腺癌亚组患者中位PFS 为4.9 个月，中位生存期为20.5 个月；激素受体阳性亚组患者中位PFS 为9.9 个月，中位生存期为22.4 个月。

3.3 PARP 抑制剂在前列腺癌中的应用

有研究显示，转移性去势抵抗前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者接受Olaparib 治疗相比苯扎鲁胺/阿比特龙有更好的疗效指标出现，尤其是

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或

ATM

突变患者中位PFS 长于对照组一倍（7.4 个月

vs

3.6 个月）。在客观有效率、疼痛进展时间等其他方面均有明显改善。TOPARP-B 试验进一步将人群扩大至有

DDR

基因异常的mCRPC 患者，评估Olaparib 的抗肿瘤活性。除了单药治疗外，mCRPC 患者接受Olaparib 联合阿比特龙内分泌治疗的试验（NCT01972217）显示，联合应用与单用阿比特龙相比，患者中位PFS 有明显延长。

3.4 PARP 抑制剂在胰腺癌中的应用

3.4.1 单药治疗 POLO研究对Olaparib在

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突变的转移性胰腺癌中的维持效果进行了评估，Olaparib 改善了患者中位PFS，使疾病进展和死亡风险降低了47%；维持治疗6 个月起，Olaparib 组患者生存率和无疾病进展生存率是安慰剂组的两倍多；患者发生第二次疾病进展或死亡的中位时间为13.2 个月，长于安慰剂组的9.2 个月。

3.4.2 联合应用 Veliparib 联合5-氟尿嘧啶+奥沙利铂（FOLFOX）方案治疗转移胰腺导管腺癌（metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma，mPDAC）的Ⅰ期剂量递增研究中确定Veliparib 使用剂量为每天2 次，每次200 mg。在Ⅱ期疗效分析中表明联合治疗mPDAC 是安全的，尤其是对携带

HRR

-

DDR

突变的铂类初治患者有较好的治疗反应。

Veliparib 联合放疗的第1 例报告是在局部进展期 胰 腺 癌（locally advanced pancreatic cancer，LAPC）中进行的吉西他滨、放疗和剂量递增的Veliparib 的Ⅰ期试验（NCT01908478）。LAPC 患者在接受吉西他滨（400 mg/m）与放疗（36 Gy/15 f）的同时服用Olaparib 的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）为每天2 次，每次40 mg。≥3 级不良反应包括淋巴细胞减少（96%）和贫血（36%）。该方案患者有积极的临床反应，总体中位PFS 和中位生存期分别为9.8、14.6 个月。

3.5 PARP 抑制剂在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中的应用

3.5.1 单药治疗 Ji 等通过分析cBioPortal 数据库，发现关键的DNA 修复基因突变率在NSCLC 与小细胞肺癌患者中高达30%。随后进行的临床前研究发现PARP 抑制剂对

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缺失、ATM 下调的A549 细胞表现出高度的敏感性。该研究证实了PARP 抑制剂对HRR 缺陷肺癌的有效性，为NSCLC 中应用PARP 抑制剂的可能性提供依据。目前，关于PARP 抑制剂在NSCLC 中的单药应用尚处于临床前探索阶段。

3.5.2 联合应用 PARP 抑制剂在NSCLC 中更多的是作为一种增敏剂与其他抗肿瘤治疗的联合效应。一项Veliparib 联合卡铂和紫杉醇治疗晚期/转移性NSCLC 患者的试验中，尽管联合组与单化疗组患者ORR 无明显差异，但联合组的反应持续时间明显长于单化疗组，其中多为鳞状细胞癌患者。针对该组合治疗晚期肺鳞状细胞癌的第3 阶段研究正在进行。

在NSCLC 中开展的PARP 抑制剂联合放疗的临床试验最早应用于脑转移患者。Veliparib 联合全脑放疗的Ⅰ期试验患者中位生存期为10 个月，比预期值有明显增加。然而后期研究显示与单纯全脑放疗相比，加入Veliparib 治疗患者预后没有显著改变。荷兰的一项对Olaparib 联合根治性放疗治疗NSCLC、头颈部鳞状细胞癌及乳腺癌的Ⅰ期试验，探索Olaparib的最大耐受量，还包括加入小剂量顺铂三联疗法在NSCLC中的安全性评估。

关于PARP 抑制剂和ICI 在NSCLC 中联合应用的研究，目前有几项正在进行中，但尚未有公开的数据。其中Olaparib 相关的试验中，有1 项在观察与Durvalumab 联合的维持疗效。还有2 项研究其与Pembrolizumab 联合在鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌患者中的维持疗效（NCT03976323 和NCT03976362）。另外还有Rucaparib 联合Pembrolizumab 对非鳞状细胞癌患者维持疗效的评估（NCT03559049）。

4 小结

PARP 抑制剂是一类通过阻断肿瘤细胞DNA损伤修复通路以发挥抗肿瘤作用的靶向药物。一方面，PARP 抑制剂在HRR 缺陷（包括

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突变）肿瘤中利用DNA 修复途径的双重阻断达到合成致死作用。在存在这些改变的恶性肿瘤中表现出显著的临床疗效，改变了以往治疗策略。另一方面，PARP 抑制剂与其他抗肿瘤治疗联合应用，增强损伤肿瘤DNA 的作用。如何在联合应用中发挥PARP 抑制剂最大化的临床益处，同时不增加相关风险是临床研究的重点。随着对合理组合的探索，有望扩大PARP 抑制剂应用人群。这一新型药物为恶性肿瘤治疗开辟了新道路，望将来可以通过与其他治疗联合给难治性肿瘤患者带来希望。一系列临床前及临床研究正在有序进行中，等待进一步探索发现。