鼻咽癌放射治疗的相关研究进展

梁锋攀

梧州市红十字会医院放射治疗技术区，广西 梧州 543002

鼻咽癌是常见的头颈部恶性肿瘤之一，中国南部地区是鼻咽癌的高发地区。研究显示，中国鼻咽癌的发生率约为10/10 万，远高于世界平均水平，这可能与中国居民喜吃腌制食物有关。鳞状细胞癌是鼻咽癌的主要病理类型，对放射线有很高的敏感性，放射线可直接破坏鼻咽癌细胞的DNA，控制鼻咽癌细胞的增殖和转移，有效延长患者的生存期，也是目前治疗鼻咽癌的重要手段和主要方法。常规分割放疗是鼻咽癌放疗的传统放疗方法，但其放疗精准度不高，增益比有限。近年来，随着相关影像学技术和计算机技术的发展，逐渐出现了非常规分割放射治疗、三维适形放疗（3D conformal radiation therapy，3DCRT）、调强放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和近距离放疗等各种放疗新技术和新方法，不断完善和改进了鼻咽癌的放疗疗效，提高了放疗增益比，提高了鼻咽癌的临床控制效果。本文就近年来鼻咽癌放射治疗的相关研究进展进行综述。

1 常规放疗的改进

鼻咽癌的常规放疗始于20 世纪80 年代，照射野由早期的面颈分野逐渐变成了面颈联合照射野。面颈联合照射野可避免面颈分野照射过程中的靶区剂量重叠或遗漏，目前是中国鼻咽癌的标准放疗方法。放疗时，采用低熔点铅挡块遮挡保护脑干及眼睛等其他部位。与传统等距离照射技术相比，常规放疗主要采用在CT 诊断机和模拟机的定位下，使用医用电子直线加速器进行等中心照射，明显提高了照射野的准确度。一般在第一阶段45 Gy 左右的放疗后，应缩野以保护脊髓。一项针对556 例局部晚期鼻咽癌患者的统计数据显示，常规放疗的5 年生存率为66%左右。但由于等中心照射的视野呈方形，对靶区鼻咽癌的适形度不高，因此，正常组织还是存在一定程度的过度照射情况。

2 非常规分割放疗

一般情况下，鼻咽癌常规放疗的照射剂量为65～70 Gy，共治疗7 周，常规分割方式为每次1.8～2.0 Gy，每天1 次，每周5 次。随着鼻咽癌放疗技术的不断应用，临床逐渐发现，常规的剂量分割方式仍有需要不断完善的地方，临床医师逐渐对放疗疗程、分割剂量等因子进行了一系列的优化组合，如超分割放疗（hyperfractionated radiotherapy，HFRT）、加速超分割放疗（accelerated hyperfractionated radiotherapy，HART）、后程加速超分割放疗（late course accelerated hyperfractionated radiotherapy，CHART）等，探讨不同的非常规分割照射方式治疗鼻咽癌患者的效果。

2.1 HFRT

Fowler 公式显示，每次增加分割剂量，组织的相对生物学效应会随之上升，而晚反应组织的生物学效应对分次剂量敏感性远大于早反应组织，因此，降低分割剂量，能对晚反应组织起到一定的“保护作用”。HFRT 通过降低单次的分割剂量，缩短了放疗的时间间隔，从而提高了肿瘤细胞的杀灭率和患者的治疗增益，并改善了晚反应组织的耐受性。鼻咽癌的HFRT 放疗剂量一般为每次1.1～1.2 Gy，每天2次，总放疗疗程不变，与常规分割放疗相比，HFRT 总放疗剂量提高了15%～20%。不过由于HFRT 提高了放疗总剂量，早反应组织出现急性放射反应的风险也会上升。邓飞龙比较HFRT 与常规分割放疗治疗晚期鼻咽癌的疗效，研究显示，超分割组患者的3 年无瘤生存率高达93.9%，高于常规分割组患者81.0%，咽黏膜急性反应率虽然有所上升，但尚能耐受。

2.2 HART

随放疗疗程的延长，鼻咽癌细胞出现再增殖的比例增加，肿瘤控制率会随之降低。研究显示，放疗疗程延长1 周，鼻咽癌的局部控制率会随之降低14%，而放疗疗程延长2 周，局部控制率则会下降26%。因此，为提高鼻咽癌的局部控制率，增加放疗次数、缩短疗程的HART 逐渐应用于临床。一项回顾性研究结果显示，接受HART 治疗的鼻咽癌患者的5 年生存率高于接受常规分割放疗的患者。也有研究发现，与每天2 次的HFRT 相比，接受每天3 次HART 的鼻咽癌患者的局部控制率并没有明显上升，但正常组织的急性放射反应明显加重。但上述研究纳入的病例数均不多，随访时间较短，因此，对鼻咽癌HART 的临床获益尚需进一步探讨。

2.3 CHART

CHART 是对HART 进行改进的一种分割方式。有研究表明，肿瘤细胞的加速增殖主要发生在放疗开始后的3～4 周。因此，在常规分割放疗4 周左右再缩短放疗间隔，实施HART，可改善全程HART 的不良反应。目前，国内针对鼻咽癌的CHART 多数在36～40 Gy 的常规分割放疗后，改为每天2 次、1.5～1.6 Gy 的HART 方案。CHART 的放疗总剂量与常规分割放疗相当，但总疗程缩短了1～2 周。汤忠明等探讨CHART 对早期鼻咽癌患者的临床疗效，结果显示，接受3 个月CHART 治疗患者的临床疗效优于常规分割放疗，且不良反应无明显差异。也有研究发现，CHART 有助于提高鼻咽癌患者的局部控制率。但目前，CHART 用于治疗鼻咽癌的时间不长，其提高远期疗效的作用尚没有确切的定论，且急性口咽放射反应和神经系统后遗症仍是影响其应用的限制因素。

3 立体适形放疗

常规放疗属于二维放疗，精准度不高，用于头颈部肿瘤的放疗有一定的局限性。随着计算机技术、CT 影像技术及立体定向技术的发展，国内外学者相继开展了立体适形放疗的相关研究。立体适形放疗目的主要在于提升放疗的精准度和增益比，目前，临床常用的立体适形放疗方法主要包括立体定向聚焦式放疗、3DCRT、IMRT 及容积弧形调 强 放 疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT），其中立体定向聚焦式放疗采用大剂量单次或多次照射的方式，单次照射的剂量较高，在鼻咽癌中的适用性不高。

3.1 3DCRT

3DCRT 是一种新型的放疗技术，通过计算机和CT 图像等影像技术重建三维的肿瘤结构，在模拟三维图像中对剂量分布情况进行模拟和优化，结合多叶光栅技术，采用多个共面或非共面野的适形野，从而将辐射剂量集中覆盖在靶区，从而提高靶区的治疗剂量，并同时尽可能减少对正常组织的照射损伤。目前，3DCRT 主要应用于鼻咽癌放疗后残余病灶的后程补量照射和复发病灶的补救照射治疗。有研究发现，鼻咽癌患者常规二维放疗和3DCRT 等剂量线中包含靶区体积的比例分别为78%和93%，与常规二维放疗相比，3DCRT中对腮腺、脑干下颌骨的照射剂量明显较低。黄东华对复发性鼻咽癌接受3DCRT 治疗的效果进行了随访，结果显示，患者的2 年总生存率为60.0%，2 年无瘤生存率为55.0%。但目前关于3DCRT的分割剂量问题尚没有标准方案。龙斌等对复发鼻咽癌大分割（3 Gy/次，每周5 次）与常规分割3DCRT（2 Gy/次，每周5 次）的疗效进行了对比，二者的1 年局部控制率和1 年生存率相近，而大分割3DCRT 的疗程明显缩短。但也有研究发现，大分割3DCRT 的咽黏膜损伤和视神经损伤的发生率高于HFRT。因此，3DCRT 的分割剂量方案还需深入探讨。

3.2 IMRT

IMRT 是20 世纪末新兴的一种精准放疗技术，其可借助逆向治疗计划系统估算不同靶区组织需要的照射剂量，根据靶区组织的不同，予以不同剂量的照射剂量，并以3DCRT 为基础，采用多叶光栅技术调节射线的形状和强度，使高剂量曲线的形态与靶区形态形成真正意义上的三维适形。IMRT极大提高了放疗的精准度，其适用条件更优于3DCRT，可以很好地兼顾增加肿瘤组织的治疗增量和降低正常组织的照射剂量这两方面需求。

临床研究显示，鼻咽癌患者行IMRT 治疗时，脊髓的最大照射剂量下降了10 Gy，腮腺的照射总剂量也下降了18 Gy，能提高对腮腺和脊髓的保护。近年来，IMRT 技术在鼻咽癌患者治疗中的应用不断成熟，其效果也逐渐被临床认可，可明显提高鼻咽癌患者的局部控制率和无复发生存率。一项研究纳入74 例早期鼻咽癌患者，均接受IMRT治疗，结果显示，患者的3 年局部控制率高达100%，3 年生存率也达到了83%。但IMRT 在提高晚期鼻咽癌患者远期生存率方面的效果并不明显，因此，尚需后续的大样本研究进一步探讨。

3.3 VMAT

VMAT 是在图像引导放射治疗技术的基础上发展形成的新型精准放疗技术，可在治疗前、治疗过程中对肿瘤及周围组织进行实时CT 扫描监控，根据肿瘤具体情况选择弧形射野数目及入射角度，准确调整射线的照射范围，实现肿瘤的精准治疗，还能够根据肿瘤的厚度予以不同的照射强度，优化强度分布情况。与IMRT 相比，VMAT 的靶区剂量适形度更高，优化后的剂量分布更准确。研究显示，对于初治鼻咽癌患者，VMAT 的剂量分布更准确，且放疗时间更短，设备利用率明显提高。与IMRT 相比较，VMAT 并没有明显提高患者的临床有效率。目前，VMAT 在鼻咽癌治疗中的应用尚处于早期阶段，尚需后续研究进一步探讨。

4 综合治疗

远处转移是鼻咽癌的治疗难点之一，而单独放疗对远处微转移灶的治疗效果不佳，因此，临床多采用包括放化疗在内的综合治疗方案，可在提高局部控制率的同时，控制转移病灶，提高患者的治疗效果。鼻咽癌的综合治疗方式主要包括同期放化疗、新辅助化疗及新辅助化疗+同步放化疗、分子靶向治疗等。

放化疗间存在一定的协同和增敏作用，同步放化疗能提高鼻咽癌患者的局部控制效果。范强等采用替吉奥+顺铂同期IMRT 放化疗治疗Ⅲ、Ⅳa 期鼻咽癌患者，结果显示，患者的近期治疗总有效率有一定提高，2 年生存率也提高了8%。但同期放化疗的不良反应也会叠加，会加重患者的不良反应程度。岑洁等的研究结果显示，同期放化疗可在一定程度上加重鼻咽癌患者的口腔黏膜损害，营养状况下降程度也比较明显。新辅助化疗也被称为“诱导化疗”，其通过预先的化疗能缩小瘤体体积，降低肿瘤活性细胞的比例，减少后期转移率，有助于提升手术或放疗的局部控制率，但目前新辅助化疗在鼻咽癌放疗患者中的应用效果尚未完全达成一致。李青兰和刘莲花的研究认为，新辅助化疗能提高颈部淋巴结的局部控制效果，与常规放疗联用，能改善患者的近期疗效，在一定程度上提高患者的3 年生存率。但也有学者发现，新辅助化疗虽然有助于减少鼻咽癌的复发率，但不能明显提高局部晚期鼻咽癌患者的长期生存率，这可能是因为目前尚没有确定的最佳的新辅助化疗方案。新辅助化疗+同期放化疗综合了诱导化疗和同期放化疗的两种效果，可进一步提高肿瘤患者的局部控制率，延长生存时间。程宇文等的研究结果显示，局部晚期鼻咽癌患者接受诱导化疗联合同期调强放化疗治疗，其3 年完全缓解率及5 年生存率均高于单纯同期调强放化疗，但急性不良反应及远期并发症发生率也随之上升。

近年来，分子靶向药物是临床治疗恶性肿瘤的重要突破，分子靶向药物与放疗联合治疗方案也逐渐成为临床研究的热点。根据肿瘤细胞分子信号转导通路，放疗与分子靶向药物的分子调节机制间存在广泛的交互作用，分子靶向药物能通过生长因子信号转导通路与p53 介导的细胞生长抑制和细胞凋亡信号路径等调节网络的交互作用，增强鼻咽癌细胞的放疗敏感性，还能通过影响肿瘤新生血管生成而提高放疗疗效，发挥互补增效的效果。一项Ⅱ期临床研究显示，放疗联合西妥昔单抗治疗鼻咽癌患者的局部控制率和远处转移率均明显高于单纯放疗患者。但同步放化疗、分子靶向治疗的综合治疗对鼻咽癌的疗效尚有待进一步验证，一项回顾性研究显示，接受同步放化疗、靶向治疗的局部晚期鼻咽癌患者的无远处转移生存率有所提高，但总生存率及5 年无进展生存率无明显改善。

5 小结与展望

放疗是鼻咽癌根治性治疗手段，随着影像学技术和计算机技术的不断发展，鼻咽癌的放疗技术不断完善。非常规分割放疗通过优化各种放疗剂量时间，可不断提高鼻咽癌患者的获益比。立体适形放射的精准化放疗技术有效提升了鼻咽癌患者的局部控制率，还可加强对腮腺和脊髓的保护。包含放疗在内的综合治疗能从一定程度上提高鼻咽癌的疗效，寻求更佳的组合方式及有效药物的选择是目前鼻咽癌放疗的研究热点。相信随着影像学技术的不断发展和综合治疗的深入探讨，鼻咽癌的放疗治疗必会迎来更广阔的应用前景。