益气温经方在绝经后骨质疏松症肾虚血瘀证治疗中的应用

何才剑，万全增，陈天鹏，周航，房谋昊，余阳，唐彬彬，史晓林

(1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江 杭州 310053；2.济宁市中医院，山东 济宁 272003；3.浙江中医药大学附属第二医院，浙江 杭州 310005)

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是一种以骨量减少、骨微结构破坏为主要特征的代谢疾病[1]。我国50岁以上的女性中骨质疏松症患病率为32.1%，65岁以上的女性中骨质疏松症的患病率高达51.6%[2]。PMOP 属中医学“骨痿”范畴，其病机主要以肾虚为主，兼以肝脾两亏、气血不足，继而出现气虚血瘀、骨髓失养[3]。益气温经方是基于“因虚致瘀”理论而创制的，具有补肾益气、温经通络、活血通脉的作用[4-6]。为了观察益气温经方治疗PMOP肾虚血瘀证的临床疗效和安全性，我们进行了前瞻性临床试验，现总结报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料以2015年9月至2016年1月在浙江中医药大学附属第二医院就诊的PMOP肾虚血瘀证患者为研究对象。试验方案经医院医学伦理委员会审查通过。

1.2 诊断标准

1.2.1PMOP诊断标准 采用《中国人骨质疏松症诊断标准专家共识(第三稿·2014版)》中的骨质疏松症诊断标准[7]：采用双能X线吸收法测定腰椎骨密度，T值≤-2.5为骨质疏松；采用定量CT测定腰椎骨密度，绝对值≤80 mg·cm-3为骨质疏松。

1.2.2中医证候诊断标准 采用《绝经后骨质疏松症(骨痿)中医药诊疗指南(2019年版)》中的PMOP肾虚血瘀证诊断标准[3]：腰背及周身疼痛，痛有定处，痛处拒按，筋肉挛缩，骨折，多有外伤或久病史；舌质紫暗，有瘀点或瘀斑，脉涩或弦。

1.3 纳入标准①符合上述诊断标准；②年龄55～70岁；③曾有过骨质疏松性骨折；④有骨质疏松性疼痛症状；⑤绝经1年以上的妇女；⑥同意参与本项研究，并签署知情同意书。

1.4 排除标准①合并糖尿病、库欣综合征、甲状腺或甲状旁腺疾病、骨肿瘤、骨软化症、多发性骨髓瘤、骨关节炎、类风湿关节炎、成骨不全等影响骨代谢疾病者；②卵巢摘除者；③近半年内使用过影响骨代谢药物者；④肝肾功能衰竭者；⑤合并其他能引起继发性骨质疏松症的疾病者。

1.5 退出标准①试验中出现了严重不良反应或其他疾病不宜继续参加试验者；②试验期间未按规定服用药物者；③自行退出试验者。

2 方 法

2.1 分组方法采用随机数字表将符合要求的患者随机分为益气温经方组和基础用药组。

2.2 治疗方法

2.2.1益气温经方组 采用口服益气温经方联合碳酸钙D3片和阿法骨化醇胶囊治疗。益气温经方药物组成：黄芪30 g、鹿角霜20 g、骨碎补20 g、杜仲15 g、川续断30 g、川芎12 g、独活15 g、秦艽15 g、防风15 g、肉桂10 g、忍冬藤25 g、鸡血藤25 g、露蜂房20 g。上述药物由浙江中医药大学附属第二医院药房统一代煎、装袋(每袋200 mL)，每日2次，每次1袋，3个月为1个疗程，疗程间隔1个月，共9个疗程。碳酸钙D3片(由惠氏制药有限公司生产，国药准字H10950029)，每日1次，每次1片，3个月为1个疗程，疗程间隔1个月，共9个疗程；阿法骨化醇胶囊(昆明贝克诺顿制药有限公司，国药准字J20171090)，每日1次，每次1粒，3个月为1个疗程，疗程间隔1个月，共9个疗程。

2.2.2基础用药组 采用口服碳酸钙D3片和阿法骨化醇胶囊治疗。碳酸钙D3片和阿法骨化醇胶囊用法、用量、疗程同益气温经方组。

2.3 疗效评定方法分别于治疗结束时、治疗结束后2年，比较2组患者再骨折情况；分别于治疗前及治疗结束时、治疗结束后2年，比较2组患者腰椎骨密度、腰背部疼痛视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)评分，并观察并发症发生情况。

2.4 统计学方法采用SPSS25.0统计软件对所得数据进行统计学分析。2组患者年龄、身高、体质量、体质量指数的组间比较均采用t检验，再骨折发生率、并发症发生率的组间比较均采用χ2检验，腰椎骨密度、腰背部疼痛VAS评分的比较均采用重复测量资料的方差分析。检验水准α=0.05。

3 结 果

3.1 分组结果符合要求的患者共240例，益气温经方组和基础用药组各120例。2组患者的基线资料比较，差异无统计学意义，有可比性(表1)。

表1 2组绝经后骨质疏松症肾虚血瘀证患者基线资料

3.2 疗效及安全性评价结果共20例患者退出试验，益气温经方组13例因腹泻及不愿再服中药退出，基础用药组7例因服用其他药物退出。

3.2.1再骨折发生情况 治疗结束时，益气温经方组4例出现再骨折、基础用药组6例出现再骨折；2组患者再骨折发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.313，P=0.576)。治疗结束后2年，益气温经方组6例出现再骨折、基础用药组16例出现再骨折；益气温经方组再骨折发生率低于基础用药组(χ2=4.466，P=0.035)。

3.2.2腰椎骨密度 时间因素和分组因素存在交互效应；2组患者腰椎骨密度总体比较，组间差异有统计学意义，即存在分组效应；治疗前后不同时间点腰椎骨密度的差异有统计学意义，即存在时间效应；益气温经方组患者腰椎骨密度治疗前后比较，差异无统计学意义；基础用药组患者腰椎骨密度随时间变化呈下降趋势；治疗前，2组患者腰椎骨密度比较，差异无统计学意义；治疗结束时、治疗结束后2年，益气温经方组患者腰椎骨密度均高于基础用药组(表2)。

表2 2组绝经后骨质疏松症肾虚血瘀证患者治疗前后腰椎骨密度

3.2.3腰背部疼痛VAS评分 时间因素和分组因素不存在交互效应；2组患者腰背部疼痛VAS评分总体比较，组间差异无统计学意义，即不存在分组效应；治疗前后不同时间点腰背部疼痛VAS评分的差异有统计学意义，即存在时间效应；2组患者腰背部疼痛VAS评分随时间变化均呈下降趋势，且2组的下降趋势完全一致(表3)。

表3 2组绝经后骨质疏松症肾虚血瘀证患者治疗前后腰背部疼痛VAS评分

3.2.4并发症发生情况 益气温经方组18例出现一过性胃部不适，给予护胃药物后胃部不适症状消失。基础用药组6例出现一过性胃部不适，给予护胃药物后胃部不适症状消失；4例出现一过性低热，嘱患者多饮水后低热消退。2组并发症发生率比较，差异无统计学意义(χ2=3.145，P=0.076)。

4 讨 论

PMOP是困扰广大老年女性的慢性疾病之一[8]。女性绝经之后，卵巢功能衰退，导致体内雌激素水平下降，从而导致破骨细胞的骨吸收大于成骨细胞的骨形成，进而出现进行性全身性骨密度降低和骨微结构发生变化[9-11]。绝经后女性成为骨质疏松症的高发人群[12]。但由于目前PMOP的相关知识普及较少，人们对其了解程度较低，只有少部分PMOP患者得到明确诊断和积极防治[13-14]。随着我国社会老龄化程度的加重，PMOP的发生率呈逐渐增高趋势，为了预防骨质疏松性骨折，临床上越来越重视PMOP 的治疗[15-16]。目前临床治疗该病的西药较多，如雌激素、降钙素、双膦酸盐等[17-18]，但是这些药物易增加心血管疾病发生的风险[19]，造成股骨骨折[20]、颌骨骨坏死[21]等，许多患者拒绝使用此方法[22]。国内指南指出中医中药在治疗PMOP方面具有作用全面、不良反应小的优点，推荐以钙剂和维生素D作为基础用药，联合中医中药治疗PMOP[3]。故临床上我们采用益气温经方联合碳酸钙D3片和阿法骨化醇胶囊治疗PMOP肾虚血瘀证，并取得了满意的临床疗效。

中医学认为PMOP与肾关系密切，肾虚是其病机之根本，如有外伤，引发骨质疏松性骨折，致血瘀；另外，久病致肾阴阳两虚，久虚必瘀，血滞经络，骨骼失养。益气温经方中以鹿角霜、黄芪为君药，补肾阳、益肾气；以杜仲、骨碎补、川续断为臣药，强骨益肾；佐以鸡血藤、川芎、露蜂房、忍冬藤、肉桂，活血行气、温阳通脉，秦艽、防风、独活止痛除痹；全方共奏补肾益气、温经通络、活血通脉的功效[23]。现代研究发现，益气温经方中的骨碎补、鹿角霜可以有效抑制破骨细胞的活性和提高成骨细胞活性[24-25]；黄芪可以改善骨髓间充质干细胞活性，从而促进成骨细胞形成新骨[26]；杜仲可以调节RhoA/ROCK信号通路，而此通路可以改变细胞骨架、通过释放成纤维细胞生长因子来促进成骨细胞的增殖和分化[27-28]。

本研究结果显示，口服益气温经方可以降低PMOP肾虚血瘀证患者再骨折的发生率，提高患者骨密度，缓解患者疼痛症状，且安全性高。