不同分子分型乳腺癌患者超声影像学、病理特点及预后分析

赵旦波 林义 张敏青 李新祥

乳腺癌严重威胁女性身心健康，其发病率和病死率均位居女性恶性肿瘤首位[1]。临床对乳腺癌分子分型的提出个体化治疗[2]。早期相关研究证实超声影像学在乳腺癌分子分型诊断中有积极作用[3]，但目前关于不同分子分型乳腺癌患者超声影像学、病理特点及预后情况尚无系统性研究。本次研究对126例乳腺癌患者展开回顾性分析，旨在为乳腺癌患者个体化治疗方案制定和预后判断提供重要参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2013年1 月至2015年1 月温岭市第一人民医院经手术组织病理诊断明确的126例乳腺癌患者临床资料。研究患者的纳入标准包括：①临床资料完整；②符合乳腺癌临床诊断标准[4]，经影像学检查、实验室检查确诊为乳腺癌；③超声影像学资料和随访资料完善；④超声检查前未接受穿刺、放化疗等。研究患者的排除标准：①治疗方案不详者；②合并恶性肿瘤者；③妊娠期或哺乳期女性者；④图像采集不清晰者；⑤重度肝肾功能障碍者。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 通过查阅本院超声影像中心乳腺癌患者病历资料，收集包含性别、年龄、体重指数、绝经情况、瘤灶部位、瘤灶大小、病理分型、临床分期以及淋巴结转移情况、治疗方案等。

1.2.2 分子分型判断 采用免疫组化法染色，取4 μm厚组织标本切片，脱蜡水化，柠檬酸盐（pH 6.0）行抗原修复，每张切片滴加50 μl 一抗，4 ℃孵育过夜，经磷酸盐缓冲盐溶液冲洗，每张切片加PV 9 000 试剂50 μl，37 ℃孵育40 min；二氨基联苯胺显色，苏木精复染，脱水，封固。由2 名专业病理医师盲法分析组织标本免疫组化染色情况。根据雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）免疫组化情况将乳腺癌分为：Luminal A 型或B 型、HER-2 过表达型、三阴型[5]。

1.2.3 超声影像学检查方法 采用GE LOGIQ E9超声诊断仪，探头频率为5～12 MHz。患者取仰卧位，确保双侧乳房和双侧腋窝彻底暴露，扫描双侧乳腺和腋窝，一旦探测到可疑病灶，即刻对病灶进行多切面和多角度的扫查，同时对图像进行存储，截取病灶血流最丰富处作为切面。由2 名专业的影像学医师对图像进行回放分析，记录病灶区超声影像学特点，如形态、有无毛刺征、有无强回声晕、有无微小钙化灶等。

1.2.4 预后随访 末次随访时间为2020 年1 月，记录患者预后随访情况，记录患者的总生存率期和无进展生存期。

1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（）表示。计量资料比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验。设P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分子分型乳腺癌患者超声影像学特点比较 纳入患者中Luminal A 或B 型53例、HER-2 过表达型31例、三阴型42例。不同分子分型乳腺癌患者超声影像学特点比较见表1。

表1 不同分子分型乳腺癌患者超声影像学特点比较/例

由表1 可见，乳腺癌患者超声影像学特点以形态不规则、毛刺征、强回声晕、后方回声衰减等为主要特征。三组乳腺癌患者肿块形态、毛刺征、强回声晕、后方回声有无衰减比较，差异均有统计学意义（χ2分别=10.19、14.59、44.79、38.14，P均＜0.05）。其中HER-2 过表达型乳腺癌患者肿块形态不规则、强回声晕、后方回声衰减检出率均高于Luminal A或B 型，差异均有统计学意义（χ2分别=8.81、35.28、34.86、12.49、29.60、27.86，P均＜0.05）。

2.2 不同分子分型乳腺癌患者病理特点比较见表2

表2 不同分子分型乳腺癌患者病理特点比较/例

由表2 可见，三组乳腺癌患者的肿瘤直径、临床分期、淋巴结转移数目比较，差异均有统计学意义（χ2分别=11.30、9.48、7.66，P均＜0.05），其他病灶位置、病理分型、绝经状态、手术方式、肿瘤家族史比较，差异均无统计学意义（χ2分别=1.92、1.92、0.36、1.03、0.65，P均＞0.05）。HER-2过表达型乳腺癌患者肿瘤直径＞2 cm、临床分为Ⅲ期占比均明显高于Luminal A 或B 型、三阴型（χ2分别=11.19、5.31、11.30、10.90，P均＜0.05），三阴型淋巴结转移≥10 个占比均高于Luminal A 或B 型、HER-2 过表达型，差异均有统计学意义（χ2分别=13.58、9.86，P均＜0.05）。

2.3 不同分子分型乳腺癌患者预后比较见表3

表3 不同分子分型乳腺癌患者预后比较/月

由表3 可见，不同分子分型乳腺癌患者治疗后1 年总生存期、无进展生存期比较，差异均无统计学意义（F分别=0.33、0.63，P均＞0.05），治疗后3 年、5 年的总生存期、无进展生存期比较，差异均有统计学意义（F分别=14.57、19.36、16.57、24.43，P均＜0.05）。其中Luminal A 或B 型乳腺癌患者治疗后3 年、5 年的总生存期、无进展生存期均明显长于HER-2 过表达型、三阴型，且三阴型也明显长于HER-2 过表达型，差异均有统计学意义（t分别=5.27、10.32、9.97、13.89、3.18、4.99、4.81、6.58、2.26、6.05、5.67、8.14，P均＜0.05）。

3 讨论

乳腺癌作为一种高度异质性恶性肿瘤，同一病理分型肿瘤的基因表达谱不同，其生物学行为以及治疗效果、预后评估存在较大差异，故而传统病理组织学分类以及临床分期较难满足精准地诊疗需求；早期汪玲等[6]研究表明，不同分子亚型乳腺癌患者见存在明显的异质性，而分子分型与预后分期结合可为乳腺癌精准的个体化治疗方案的制定提供参考。李双等[7]通过探究不同分子分型、临床病理特征与乳腺癌患者预后关系，结果证实肿瘤大小、淋巴结转移数目为乳腺癌患者术后5 年生存期、无病生存期等的影响因素。此外，相关研究表明不同分子分型的乳腺癌患者的新生血管存在差异，而超声影像学技术可清晰显示病灶中微小血管和低速血流，在检测新生血管中有积极作用[8]。因此，积极分析不同分子分型乳腺癌患者超声影像学、病理特点及预后明显，或可为乳腺癌有效治疗提供参考。

本次研究结果显示乳腺癌患者超声影像学特点以形态不规则、毛刺征、强回声晕、后方回声衰减等为主要特征，其中HER-2 过表达型乳腺癌患者肿块形态不规则、强回声晕、后方回声衰减检出率最高，而Luminal A 或B 型毛刺征占比最高，表明不同分子分型乳腺癌患者分别具备不同的超声影像学特点，超声造影通常借助于增强病灶和周围组织的对比度，继而清晰显示病灶中微小血管与低速血流，加之超声造影剂较难透过细胞间隙进入组织间隙，在提高血液与周围组织间对比度方面有积极意义[9]。而三种不同分子分型乳腺癌患者超声影像学表现差异，分析原因有：Luminal A 或B 型以经超声检查的毛刺征相对较多，乳腺癌癌细胞沿导管浸润，而其营养主要源自周围的新生血管有关，而有毛刺征像乳腺癌患者瘤灶侵袭性、组织学分级相对较低；HER-2 过表达型乳腺癌患者的血管内皮生长因子高表达，会进一步刺激新生血管沿肿瘤周围向癌灶中心生长，而导致HER-2 过表达型乳腺癌患者的病灶侵袭性强，不规则形态肿块更多、强回声晕、后方回声衰减信号更明显；三阴型超声检查中不规则形态检出率也高，考虑可能原因为此类型患者病灶生长迅速，多呈推挤性生长，易致病灶边界癌细胞及其周边新生血管与正常乳腺腺体的分界较为清晰有关，故而推测或许能够借助于超声影像学检查结果为乳腺癌分子分型的确诊提供参考。

本次研究结果还显示，HER-2 过表达型乳腺癌患者肿瘤直径＞2 cm、临床分期为Ⅲ期占比均明显高于Luminal A 或B 型、三阴型，三阴型淋巴结转移≥10 个占比均明显高于Luminal A 或B 型、HER-2过表达型（P均＜0.05），表明HER-2 过表达型乳腺癌患者不良预后风险较高，而三阴型乳腺癌患者恶性程度高，进一步分析结果显示Luminal A或B型乳腺癌患者治疗后3、5 年总生存期、无进展生存期均明显长于HER-2 过表达型、三阴型（P均＜0.05）。初步证实Luminal 型乳腺癌患者预后较好，主要是因为由于Luminal 型乳腺癌肿瘤激素受体的表达均为阳性，对他莫昔芬较为敏感[10]，故而此类患者预后良好、无病生存期长。早期有研究表明三阴型乳腺癌患者ER、PR、HER-2 表达均为阴性，此型乳腺癌预后最差、无进展生存期最短[11]，而本次研究则证实HER-2 过表达型治疗后预后较三阴型差，考虑原因是因为本次研究中HER-2 过表达型肿瘤直径、临床分期均高于三阴型[12]，而早期研究认为三阴型预后最差的前提条件是三种分型乳腺癌患者肿瘤大小和分期相同。

综上所述，不同分子分型乳腺癌患者超声影像、病理特点和预后存在一定差异性，临床或可借助于超声影像学检查同时结合乳腺癌患者病理特点明确乳腺癌分子分型，对合理有效治疗方案制定和患者预后改善有积极意义。但本次研究属于回顾性分析，数据的完整性和同质性存在争议，此外存在随访时间较短、样本量较少等，未来还需进一步开展前瞻性多中心研究。