儿童全身播散性真菌感染病1例并文献复习

李 志 谢新星 周露西 彭 昌

遵义医科大学附属医院儿内一科，贵州 遵义 563000

近年来由于广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂及化疗药物应用的增多，HIV患者及器官移植患者的增加，播散性真菌感染的发病率逐年上升，根据美国疾病控制中心细菌和感染部数据统计，该病死亡率可高达30%～50%［1］。近来在婴幼儿中发病率也有上升趋势，造成婴幼儿死亡率逐年增加［2］。本文报道的1例病患以反复发热、咳嗽为首发表现，伴有脑、肺、血液、皮肤受累的全身播散性真菌感染，通过文献检索，阐述播散性真菌感染患儿的全身临床表现，希望以此引起临床医师对于有反复发热，且有长期多种抗生素及激素治疗史，但疗效欠佳患儿的重视。对此类患者应需警惕真菌感染，特别是播散性真菌感染，力求早期诊断和治疗，达到提高治愈率，降低死亡率的目的。

1 病例资料

患儿，男，2岁2月，因发热、咳嗽1+月，加重2天于2019年3月25日入院，不规则热型，测体温最高39.0℃，无抽搐、意识障碍及皮疹，偶有咳嗽，无喘息、气促及发绀，无排尿时哭闹、吐泻，无浮肿、四肢关节红肿，曾就诊于当地私人诊所，予口服及肌注药物治疗1周（具体诊治措施不详），发热及咳嗽无好转，同时面、颈、腹背部出现红色斑丘疹，无抓挠，遂就诊于纳雍县中医院住院治疗1周（具体诊治措施不详）后，仍有高热，体温峰值可达40.2℃，伴咳嗽，较前无明显加重，但皮疹消退，转诊于毕节市第一人民医院住院治疗，期间使用头孢他啶、阿奇霉素、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、阿莫西林克拉维酸钾等治疗20+天，仍有发热，咳嗽好转，家属自行转诊于贵阳市妇幼保健院，住院期间完善骨髓培养提示新型隐球菌感染，对氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶、伏立康唑、两性霉素B敏感，经住院治疗1周（具体诊治措施不详）后，仍有发热，家属自行要求出院，并就诊于当地私人诊所治疗，予肌注地塞米松1次，患儿热退1天后再次出现发热，且较2天前出现咳嗽加重，无声嘶、犬吠样咳嗽及刺激性呛咳，无喘息、气促及发绀，故而转诊于我院。否认肝炎、结核、伤寒等传染病接触史；无生食溪蟹、虾及喝生水病史；家里无养鸽子史，有养鸡史，居住地潮湿。

体格检查：神志清，精神欠佳，反应尚可，前囟已闭，头部、胸腹部皮下可扪及数枚结节（图1），其中最大的约1 cm×1 cm，活动可，无粘连，触之无哭闹，头部结节大部分破溃、见分泌物，部分表面发红；颈部及颌下可扪及数枚肿大淋巴结，其中最大的约1 cm×1 cm，活动可，无粘连、红肿及破溃，触之无哭闹；双侧瞳孔正圆等大，直径约2.5 mm，光反射灵敏，唇周无发绀，咽红，口腔黏膜未见白色膜状物，颈软，呼吸节律规则，呼吸动度不大，三凹征阴性，双肺呼吸音粗，对称，可闻及少许中细湿啰音、痰鸣音；心律齐，心音有力，心前区未闻及杂音；腹膨隆、尚软，腹围48 cm，肝肋下5 cm，剑下4～5 cm，质韧，活动，无压痛，移动性浊音阴性，肝脾不大；神经系统查体阴性，四肢末梢温暖。入院期间外周血检查情况见表1，自2019年3月28日之后的检查为输血后外周血情况；入院期间生化检查情况见表2，自2019年4月14日之后为补钾中和补钾后情况；入院期间脑脊液的改变情况见表3；入院期间腹部B超及腹部CT变化情况见表4；入院期间胸部CT的变化情况见表5；入院期间相关检查结果见表6；皮肤结节情况见图1；头颅CT、MRI颅脑平扫+增强+DWI的情况见图2；胸部CT情况见图3。

表1 入院期间检查外周血中血常规、血沉及CRP情况

表2 入院期间检查血生化变化

表3 入院期间脑脊液的改变情况

表4 入院期间腹部B超及腹部CT变化情况

表5 入院期间胸部CT的变化情况

表6 入院期间相关检查结果

图1 头皮及腹壁皮下结节

图2 头颅影像学检查

图3 胸部CT检查结果

2019-03-27骨髓涂片示：①取材、涂片、染色良好；②有核细胞增生明显活跃，粒∶红=6.36∶1；③粒系比例明显增高，以中幼粒及以下阶段增多为主，成熟粒细胞胞浆内可见颗粒增多增粗、杜勒氏小体、空泡变性；④红系比例相对减低，分类以中、晚幼红细胞为主，形态未见明显异常；成熟红细胞大小不均，以小细胞为主，部分中心淡染区扩大；⑤淋巴比例相对降低，形态未见明显异常；⑥全片见巨核细胞122个，血小板易见，散在或小堆分布；⑦未见寄生虫；⑧血象：白细胞数量中等，分类中性比例增高，淋巴比例相对减低。意见：①粒系比例增高伴形态改变，NAP积分明显增高，提示感染。②感染性贫血？请结合临床考虑。2019-03-28骨髓培养回示培养5日未见细菌生长。

结合患者病史、体格检查及辅助检查结果，诊断：全身播散性真菌感染（脑、肺、血液、皮肤等）；支气管肺炎；脓毒症；重度贫血（混合性）；血管脂肪瘤；低钾血症。治疗：开始予美罗培南、利奈唑胺、阿奇霉素等治疗，期间痰涂片、痰培养及脑脊液培养结果回示后，予两性霉素B脂质体治疗［从0.1 mg/（kg·d）开始，第二日0.25 mg/（kg·d），第三日0.5 mg/（kg·d），以后每日增加0.2 mg/（kg·d），直到1.7 mg/（kg·d）维持治疗］，抗真菌治疗20天，体温渐降至正常，咳嗽缓解，复查痰真菌镜检及培养阴性，患者出院后改予伏立康唑片44 mg每次口服，2次/d，共服用2月余，7月3日复诊，无咳嗽及发热，皮下结节消失，胸部CT显示未见异常，肝肾功、电解质未见异常，后停药。

2 文献检索资料

以“disseminated fungal infection”和“children”为关键字，检索Pubmed数据库2014—2019年关于播散性真菌病的文献，共检出88篇，统计真菌种类如下：侵袭性褐藻菌1例，毛霉菌2例，毛癣菌1例，嘴突凹脐蠕孢菌1例，侵袭性粘液菌7例，播散性组织胞浆菌8例，毛孢子菌1例，镰刀菌9例，芽胞菌1例，马尔菲青霉菌2例，黄曲霉菌1例，旭日毛孢菌1例，隐球菌9例，念珠菌4例，南美芽生菌1例，孢子丝菌2例，肠曲霉菌1例，复合小孢子菌1例，头状沙棘菌1例，放线菌1例，副粘菌2例，侵袭性担子菌1例，弥漫性泰芳重菌1例，刺胞外菌1例，荚膜组织浆菌1例，球虫样真菌1例，澳大利亚毛霉菌1例，皮肤侵袭性曲霉菌1例，丝状真菌1例，播散性坎宁安氏菌1例，双态真菌1例。95%好发于免疫缺陷及器官移植患儿，治疗不及时，病死率高。

3 讨论

由文献检索可知，引起播散性真菌病的以念珠菌和隐球菌居多，而本例播散性真菌病就为白色念珠菌及新生隐球菌所致。念珠菌是人体常见的寄生菌群，通常定植于口腔、消化道、外阴等部位，当免疫力低下或屏障受到破坏时即可出现感染［3-4］。自然界存在有10多种念珠菌，其中致病的以白色念珠菌为最常见，其次是热带念珠菌和光滑念珠菌，近年来非白念珠菌感染也逐渐增多。播散性念珠菌病，伴有或不伴有念珠菌血培养阳性，可侵犯全身各组织，如肾、肝、脾、肌肉、心脏、肺、脑和眼组织等［5］。由于其临床表现复杂多样且无特异性，极易误诊，病死率较高，因此早期诊断是临床中一大挑战［6］。

本文报道的患儿主要具有如下特点：（1）以反复发热、咳嗽为首发表现，反复外院抗感染治疗达1月，疗效欠佳，最终确诊时已出现肺、脑、血液及皮肤受累。肺真菌病的X线及CT表现除曲菌球有一定的特征性外，其余并无特异性，以多发斑片状阴影、片状炎性阴影为多见，球形病灶少见［3］。其主要病理改变为急性渗出性炎症、脓肿及肉芽肿三类，本例播散性真菌病以双肺多发斑片状病灶和小结节为主要影像学表现。（2）反复多次血培养阴性。播散性念珠菌病诊断的金标准为血培养阳性，但是血培养常常阴性，因此导致诊断困难［7］。本例播散性真菌感染患儿，外院骨髓培养阳性，我院骨髓培养阴性，多次血培养阴性，但痰培养阳性，结果示白色念珠菌，痰涂片见真菌孢子及菌丝，脑脊液培养阳性，鉴于痰及脑脊液培养结果，为本患儿治疗提供指导。（3）有血液系统受累：患儿有重度贫血，HGB最低达59 g/L，肝脾大，有髓外造血，完善骨穿检查提示NAP积分升高及感染性贫血表现，予输注悬浮红细胞治疗后贫血好转。（4）神经系统受累：颅内感染早期症状隐匿，脑脊液及影像学检查阴性。该患儿年龄小，自诉症状不能，故导致诊治困难。入院时头颅CT检查无异常，完善头颅MRI提示有脑萎缩表现，腰穿提示脑压高，脑脊液常规轻度异常，脑脊液培养见新生隐球菌，依据药敏选药治疗后，患儿精神、饮食好转，无发热。（5）皮肤受累：根据既往文献报道大约13%的播散性念珠菌感染者可出现皮肤受累，临床表现多样。典型的皮损表现为5～10 mm的粉红色丘疹、斑块，亦可呈瘀点、瘀斑、结节、脓疱、水疱等多种表现［7-17］。本病皮损可发生于任何部位，其中躯干和四肢受累常见，头面部少见。因此，对有皮肤受累的反复发热患儿，应警惕播散性念珠菌感染，特别是免疫抑制的患儿，应争取早期诊断和治疗，从而提高自愈率，降低死亡率。该患儿胸背、腹部、头皮均见皮下结节，取结节局部分泌物做真菌涂片及培养未见阳性结果，同时取结节活检，结果未见菌丝（因早期患儿发热，一般情况差，同时因节假日小儿普胸泌外科休息，导致活检推后，故致结果阳性率低）。（6）该患儿母亲左手拇指指甲腐蚀缺损，局部见脱屑（于我院皮肤科诊断为指甲局部真菌感染），完善碎屑真菌涂片未见异常，真菌培养见丝状真菌生长，母亲真菌感染对于患儿此次播散性真菌感染有直接的作用。该患儿痰培养示白色念珠菌，脑脊液培养提示新生隐球菌，选用对两者都敏感的两性霉素B脂质体抗真菌治疗［18-20］，剂量从0.1 mg/（kg·d）开始，逐日增加至1.7 mg/（kg·d）维持治疗，经静脉抗真菌治疗20天，体温渐降至正常，咳嗽缓解，复查痰真菌涂片及培养阴性，患者出院后改予伏立康唑片44 mg每次口服，2次/d，共服用2月余，7月3日复诊，临床症状消失，胸部CT显示未见异常，治愈停药。

通过本病例我们认为临床医师在诊疗中对于反复发热患儿，有长期多种抗生素及激素的治疗史，且疗效欠佳者，应需警惕真菌感染，同时对其家属伴有真菌感染者，更应警惕真菌感染，应尽早完善微生物检查（真菌涂片、培养、G试验及GM实验等），及早做出诊断和治疗，防止出现多系统播散危及生命，从而降低患儿死亡率。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突