基于MRI增强T1WI影像组学预测模型鉴别高级别胶质瘤IDH 1突变型与野生型的价值

夏水伟，周永进，陈春妙，陈家骏，惠俊国，陈敏江，孔春丽，王祖飞，纪建松

温州医科大学附属第五医院 放射科 浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室，浙江 丽水 323000

胶质瘤一直位居脑内原发性恶性肿瘤发病率第一位[1]，其基因异质性强，各亚型之间在组织学类型、分级及预后方面差异均有显著性[2]。WHO 2016版中枢神经系统肿瘤分类首次将分子特征整合到胶质瘤分类中，纳入异柠檬酸脱氢酶-1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH 1）突变作为胶质瘤分子分类诊断标准[3]。IDH 1突变型胶质瘤的侵袭性较低、放疗敏感度高，总体生存期延长[4]。因此，在新的胶质瘤分子诊断时代中，精确评估IDH 1基因型有助于为患者制定最有效的治疗方案及预后评估。

影像组学可高通量地挖掘、提取图像信息，继而加以分析、利用。其应用于医学影像中，可利用肿瘤影像的深层次特征进行分析，达到预测患者的基因型、治疗反应以及预后等目的[5]。由于胶质瘤的发病部位特殊，无创的影像学检查为此类疾病主要的检查手段，但限于肉眼的分辨能力，使得患者的各类影像学信息无法充分利用，而影像组学的出现极大缓解了这种问题，其在胶质瘤诊断、治疗、疗效及预后评估中的应用也成为研究热点[6-8]。但影像组学在胶质瘤分子分型方面研究较少，且部分研究缺乏佐证，未能达成共识。本研究中笔者运用基于MRI增强T1WI的影像组学技术，构建高级别胶质瘤IDH 1基因型预测模型，旨在探讨影像组学在高级别胶质瘤IDH 1分子诊断中的应用。

1 资料和方法

1.1 一般资料 收集2012年6月至2020年12月间在温州医科大学附属第五医院行影像学检查的高级别胶质瘤患者，共纳入89例。IDH 1突变型32例（WHO III级15例，WHO IV级17例），其中男12例，女20例，年龄（47.6±12.3）岁；IDH 1野生型57例（WHO III级12例，WHO IV级45例），其中男32例，女25例，年龄（60.3±9.0）岁。按7:3比例将患者随机分为训练组（n=61）和验证组（n=28）。纳入标准：①手术病理证实为高级别胶质瘤，且行免疫组织化学分析，包括IDH 1基因型（突变型/野生型）分析；②术前MRI影像资料完整。排除标准：①脑手术史；②脑外伤史；③术前行放化疗；④图像存在伪影，影响病灶观察。本研究获我院伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 术前MRI扫描方法：所有患者均于术前行头颅增强MRI扫描检查，采用飞利浦INGENIA 3.0T MR扫描仪，扫描序列包括T1WI、T2WI序列和T1增强序列。T1WI增强扫描参数：矩阵512×512，视野24 cm×24 cm，重复时间（repetition time，TR）2 250 ms，回波时间（echo time，TE）24 ms，层厚 5 mm，层数20。对比剂为钆双胺（美国GE药业），剂量 0.1 mmol/kg，流速率5 mL/s，注射完对比剂后立即行横断面、冠状面及矢状面扫描。MRI平扫序列参数：T1WI，TR 1 700 ms，TE 10 ms；T2WI，TR 3 000 ms， TE 100 ms；FLAIR，TR 8 000 ms，TE 145 ms；扩散加权成像，TR 4 400 ms，TE 80 ms。

1.2.2 图像纹理特征提取：基于GE A.K软件 （Artificial Intelligence Kit，Version：3.0.1.A）对所有患者的原始DICOM格式增强T1WI图像进行影像组学分析，具体步骤如下：①由2位经验丰富的放射科高年资医师运用“ITK-SNAP”软件（http://www.itksnap.org/）对感兴趣区（volume of interest，VOI）进行分割（见图1），VOI包括肿瘤实质，避开了不强化坏死区，不包含病灶周围T1WI低信号水肿区，勾勒完成后由上述2名医师分析VOI是否精确，如存在异议，经商讨后适当调整VOI，最终保存为VOI文件；②将原始DICOM格式的高级别胶质瘤MR增强T1WI图像和保存的VOI文件同时导入A.K软件；③设定程序A.K软件自动计算生成各个图像的纹理特征。

图l 58岁男性突变型胶质瘤（WHO III级）患者增强T1WI图像

1.2.3 降维筛选纹理特征：预处理396个AK软件提取的纹理特征参数，用中位值替代参数中的异常值，并进行Z-score标准化处理，后运用R语言包进行统计分析降维，筛选纹理特征，具体步骤如下：①检验数据是否呈正态分布，若为正态分布，使用方差分析降维，否则使用K-W秩和检验（Kruskal-Wallis）降维；②使用单因素Logistic回归分析（GLM test）、SPM test去冗余去除相关性大于0.9的参数；③使用最小绝对收缩与选择算子算法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回归分析与10倍交叉验证法对数据降维；④对得到的纹理参数运用多因素Logistic回归分析建模。

1.3 统计学分析与建模 运用SPSS23.0统计软件进行统计学分析。计数资料用频数表示。计量资料符合正态分布资料以±s表示，不符合正态分布以M（P25，P75）表示。采用独立样本t检验比较IDH 1 突变型与野生型胶质瘤患者的年龄差异。采用χ2检验比较IDH 1突变型与野生型胶质瘤患者的性别差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）对2名医师提取的特征进行一致性评估。使用R语言包（Version：3.4.4）进行影像组学建模。基于每个患者的放射值，利用多因素Logistic回归构建训练组和验证组的预测模型，并评价两个模型的稳定性和准确性。采用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）评价模型获益情况，通过计算不同阈值概率下的净效益，以确定本预测模型的临床效益用途。

2 结果

2.1 一般资料 IDH 1突变型和IDH 1野生型高级别胶质瘤患者年龄差异有统计学意义（t=5.129，P＜ 0.01），性别差异无统计学意义（χ2=5.129，P= 0.091）。

2.2 纹理特征筛选结果 2名医师勾画的VOI提取的影像组学特征一致性好（ICC=0.825～0.890）。选择一组数据经降维处理后，得到5个显著性最强的纹理参数，具体为HistogramEntropy，ClusterProminence_ AllDirection_offset4_SD，GLCMEntropy_angle0_offset7，GLCMEntropy_angle135_offset4，LongRunHighGreyLevelEmphasis_AllDirection_offset4_SD。降维结果如图2A、2B所示。运用获得的5个纹理特征，计算每位患者的放射值；绘制得到的条形瀑布图显示训练组和验证组中的不同基因型患者均能够显著区分（见图2C、图2D）。

图2 纹理参数降维过程及对应的条形图

2.3 模型的预测效能 影像组学模型显示，训练组ROC曲线下面积为0.902（95%CI：0.826～0.978），灵敏度和特异度分别为84.6%和81.8%，验证组ROC曲线下面积为0.844（95%CI：0.676～1.000），敏感度为77.8%，特异度为80.1%，见图3A、图3B。校准曲线显示构建的影像组学模型在训练组和验证组中的预测概率与实际概率相近，显示其具有较好的鉴别诊断能力（见图3C、图3D）。DCA显示影像组学模型在风险阈值0.1～1.0间较大范围内的净收益优于不作处理模型和全部处理模型（见图4）。

图3 高级别胶质瘤患者训练组和验证组的ROC曲线及其对应的校正曲线

图4 预测模型在所有患者中的决策曲线图

3 讨论

2008年PARSONS等[9]通过外显子基因测序技术研究首次发现IDH 1突变出现在胶质母细胞瘤（WHO IV级）中，其研究显示80%以上的WHO II、III级胶质瘤和大部分继发性胶质母细胞瘤存在IDH突变[9]。2016年WHO中枢神经系统肿瘤新分类把IDH 1纳入诊断分类的生物标志物，将胶质瘤基于IDH 1基因突变分为IDH 1突变型和IDH 1野生型[10]。研究显示IDH 1突变型和野生型胶质瘤来源、发展、治疗及预后都不相同[11-12]，而传统的影像学、生化指标都无法在术前进行准确预测。近来使用影像组学方法进行肿瘤鉴别、疾病进展预测的研究引起了广泛关注[5，13-14]。该技术能够全面、动态、无创地反映肿瘤整体信息。通过提取肿瘤影像中的特异性纹理参数，构建数学模型将传统的对影像图像的定性判别转换为对图像的定量观察与分析，最终实现相关临床信息的预测[15-17]。此类研究目前已广泛报道于国内外刊物。FOX等[18]通过影像组学技术建立了预测模型，有效鉴别了大脑中线胶质瘤的H3 K27M突变情况，该研究中训练组和验证组的ROC曲线下面积分别为0.903和0.850。相关研究结果验证了影像组学在疾病诊疗中的主要作用，所构建的预测模型可以为患者的临床治疗决策提供精准、高效、可靠的信息，在一定程度上提升疗效[19]。然而，该技术在高级别胶质瘤IDH 1基因型预测方面的应用仍然缺乏佐证，学界也未达成共识，鲜见相关研究报道。基于以上相关报道，本研究中笔者对通过利用高级别胶质瘤术前的增强T1WI图像构建IDH 1基因型预测模型的可行性进行了初步探索。

在这项研究中，笔者使用影像组学方法，通过LASSO回归以及10倍交叉验证方法降维，利用Logistic回归最终筛选出了5个纹理参数，基于以上定量纹理参数成功构建了高级别胶质瘤IDH 1基因预测模型。以上5个纹理参数也存在一定的临床意义，其反映出了图像在不同方面的异质性[20]。HistogramEntropy反映了图像像素值的随机分布强度级别，值越大反映异质性越强；GLCM类参数与图像像素值空间关系的灰度值间的连接概率，当像素值间的同质性和差异度很小时其值较大，值越小异质性越大；LongRunHighGreyLevelEmphasis属GLRLM类参数，是沿给定方向的灰度行程长度值，值越大异质性越强[8]。这个模型在训练组和验证组的ROC曲线下面积分别为0.902和0.844，且敏感度和特异度值均较高，表明此模型有较高的IDH 1基因型预测能力。YU等[21]证实提取常规T2液体衰减反转恢复（T2-FLAIR）序列图像的高通量MRI影像组学特征与胶质瘤IDH 1状态高度相关，预测精准度为0.80，敏感度为0.83，特异度为0.74。TAN等[22]从常规序列中选定6个影像组学特征构建模型，AUC为0.901。PARK等[23]利用扩散张量成像生成的纹理特征构建模型，证实能够改善低级别胶质瘤IDH 1分型的预测精准度。CHOI等[24]通过动态磁敏感增强灌注成像，应用可解释的递归神经网络模型对胶质瘤IDH基因型进行预测，准确度、敏感度和特异度分别为92.8%、92.6%和93.21%。本研究的影像组学模型直接从增强T1WI中提前大量信息，可简便快捷地预测高级别胶质瘤的突变型和野生型，可更准确、有效地指导临床医疗决策。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是回顾性研究，存在难以避免的选择偏倚。其次，实验的样本量不够大，仅对本中心的胶质瘤数据进行了研究，也没有在其他中心数据进行外部验证。在后续研究中笔者将会考虑联合其他研究中心研究论证。

综上所述，本研究构建的IDH 1基因型预测模型是稳定且可靠的，表明利用基于MRI纹理分析技术构建高级别胶质瘤IDH 1基因型预测模型的方法是可行的，可作为胶质瘤治疗前的常规评价手段。