基于临床特征及平扫CT影像组学特征模型预测早期脑出血血肿扩大的价值

徐雷，葛怀志，章智敬，陈博，程建敏，吴爱琴

温州医科大学附属第二医院 放射科，浙江 温州 325027

自发性脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH）占所有脑卒中的10%～30%，具有较高的致残率及致死率[1]。血肿体积增加超过基础血肿量的33%或超过6 mL定义为血肿扩大（hematoma expansion, HE），据报道约26% ICH患者可出现早期HE[2]，其是患者临床状况恶化及预后不良的主要因素之一。因此早期、快速地预测ICH患者是否会发生HE具有重要的临床意义。大量研究表明急诊CT血管成像（computed tomography angiography, CTA）中的点征对预测患者早期是否发生HE具有重要作用[4]，然而目前在临床实际工作中急诊ICH患者的首选检查方式并非CTA，因此将其用于预测HE受到一定限制。近年来，随着影像组学技术的发展，通过影像组学技术高通量提取图像中大量人类肉眼无法识别的信息，在实现疾病的检测、鉴别诊断及预后评估等方面发挥了重要作用[4-5]。因此本研究拟通过影像组学技术，挖掘ICH患者头颅基线平扫CT图像，构建逻辑回归（logistic regression, LR）模型，实现早期、快速、准确地预测ICH患者HE。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2015年1月至2019年12月温州医科大学附属第二医院脑出血患者261例，其中男127例，女59例，年龄26～88岁。根据是否存在早期脑出血HE分为HE组和非HE组，再按照检查号尾数以7:3将所有病例随机分为训练集（182例）和验证集（79例）。纳入标准：①经头颅CT确诊为脑出血者；②发病6 h内行初次头颅CT且24 h复查头颅CT；③临床资料完整。排除标准：①首次头颅CT复查之前接受手术治疗者；②存在动静脉畸形、动脉瘤、头颅外伤、脑肿瘤、出血性脑梗死者；③发病前行抗凝治疗者；④CT影像有严重伪影者。

1.2 检查方法 采用多排螺旋CT（Brilliance CT，荷兰飞利浦公司）行头颅CT扫描。嘱患者仰卧，头先进，扫描范围自颅底到颅顶。平扫管电压120 kV，平扫管电流调制200 mA，层厚5 mm，矩阵512×512。

1.3 血肿影像勾画及特征提取 将所有患者的基线头颅CT图像从PACS系统以DICOM格式导入3D Slicer软件（4.11.20200930）。先由1名低年资影像学医师（具有4年头颅CT诊断经验）在患者基线头颅平扫CT图像上对血肿轮廓进行逐层勾画，再由1位高年资影像医师（具有15年头颅CT诊断经验）对勾画结果进行审核及修改，并将其保存为三维感兴趣区（region of interest, ROI），见图1。将图像进行归一化并将图像重采样为1 mm×1 mm× 1 mm。使用Python 3.7.6版的PyRadiomics 2.1版模块提取影像组学特征，包括直方图特征42个、几何特征20个、纹理特征334个，共计396个。收集患者临床特征，包括性别、年龄、出血部位、初次出血量、混杂征、漩涡征、黑洞征、岛征、形状不规则、血肿内低密度。

图1 病灶ROI勾画示意图

1.4 观察者内及观察者间一致性分析 随机抽取50例病例，由低年资医师和高年资医师分别逐例对其脑血肿影像轮廓进行ROI勾画并提取影像组学特征，低年资医师第1次勾画完成后，1周后按照同样的方式再次对该50例脑血肿影像行ROI勾画并提取影像组学特征。采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）对提取的影像组学特征行一致性检验，分别计算观察者内ICC（低年资医师勾画的2组ROI所提取的影像组学特征之间的ICC）和观察者间ICC（低年资医师第1次勾画与高年资医师勾画的ROI所提取的影像组学特征之间的ICC），保留2次同时ICC＞0.75的特征。

1.5 影像组学特征降维及LR模型构建和验证 使用SPSS 26.0及R 3.4.3软件进行数据分析及模型构建。为防止模型过拟合，故对特征进行筛选。符合正态分布的计量资料以±s表示，非正态分布计量资料以M（P25，P75）表示，计数资料以例和百分比表示。①影像组学特征筛选：将可重复性分析后ICC＞0.75的影像组学特征使用10折交叉验证最小绝对值收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归分析进行进一步特征筛选，保留非零系数特征。②临床特征筛选：将临床特征进行单因素分析，计数资料采用χ2检验，正态分布计量资料采用t检验，非正态分布计量资料采用Mann-WhitneyU检验；采用多因素Logistic回归分析对单因素分析中差异有统计学意义的临床特征进行进一步筛选，筛选出影响HE的独立危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。采用上述筛选出的影像组学特征及临床特征在训练集中构建影像组学LR模型、临床LR模型及影像组学-临床混合LR模型。在验证集中采用受试者工作特征（receiver operating characteristic curve, ROC）曲线及曲线下面积（area under curve, AUC）对模型的预测效能进行评估。

2 结果

2.1 影像组学特征分析结果 可重复性分析结果显示380个影像组学特征同时满足观察者内及观察者间ICC＞0.75，将其纳入LASSO回归模型，以10折交叉验证的方式进行特征筛选，最终保留7个非零系数特征（见图2和表1）。

图2 利用LASSO模型筛选有鉴别意义的影像组学特征

表1 LASSO模型筛选中7个非零特征及其系数

2.2 2组临床资料比较 本研究共纳入10个临床特征，单因素分析结果显示训练集中初始出血量、混杂征、漩涡征、黑洞征、形状不规则、血肿内低密度在2组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。将上述6个特征进一步行多因素Logistic回归分析，以脑出血有无进展为因变量，临床特征为自变量进行统计学分析，结果显示漩涡征、黑洞征和形状不规则为HE的独立危险因素（见表3）。

表2 2组患者临床资料单因素分析结果

表3 训练集与验证集的多因素Logistic回归分析结果

2.3 模型预测效能评价 将筛选出的7个影像组学特征构建LR预测模型，将7个影像组学特征和3个临床特征共同构建影像组学与临床特征相结合的LR混合预测模型，具体见表4和图3。

图3 训练集（A）及验证集（B）中影像组学模型、临床模型及LR混合模型的ROC曲线

表4 训练集与验证集中3种模型的预测效能

3 讨论

脑出血起病急、病情发展迅速、治疗费用高，严重威胁着人类健康，给患者及家庭带来沉重的精神压力及经济负担。出血后出现HE，可进一步加重患者神经功能损伤，甚至导致死亡。因此早期快速的预测HE对于医师制定治疗决策及提高治疗及预后效果具有重要意义。

CTA对于早期预测脑出血患者是否发生HE具有一定价值，WADA等[6]首次提出CTA点征可作为预测因素预测患者HE，点征定义为CTA图像中血肿内存在1个或多个点状高密度影，是造影剂外漏所致，随后大量研究证实了这一观点[7-8]。此外渗漏征也被证实是预测HE的敏感因素[9]。但是由于CTA检查费用高、耗时长、需注射造影剂、大多基层医院不具备急诊CTA条件等因素导致其不常在急诊脑出血患者中使用；相反，平扫CT由于其扫描速度快、价格低等优点在国内外均作为脑出血患者首选的影像学检查方式。近年来，基于平扫CT图像寻找HE敏感预测因子成为了研究热点，其中岛征、黑洞征、混合征等多个征象被证明是HE的独立危险因素，对于预测HE具有重要价值[10-12]。但CT影像诊断准确率很大程度上依赖诊断医师的经验水平，导致结果受主观差异性影响较大。影像组学通过挖掘CT图像信息，对影像图像进行定量分析，挖掘形态、纹理等特征，近年来在疾病检测、诊断、病理分型、预后及疗效评估等方面发挥了重要作用，因此本研究利用影像组学技术、基于平扫CT图像开发HE预测模型，以实现准确快速客观地预测HE。

本研究基于平扫CT图像共提取出396个影像组学特征，使用过多的特征构建模型不仅会带来维度灾难，还会增加模型过拟合、降低模型鲁棒性的风险，因此本研究使用LASSO回归模型对特征进行筛选，将最后筛选出的7个敏感性影像组学特征构建影像组学HE预测模型，在验证集中AUC达0.919，特异度为81.8%，敏感度为76.1%，表现出较高的预测性能。此外本研究还纳入了部分人口统计学及CT影像学特征，经单因素分析及多因素Logistic回归分析后发现漩涡征、黑洞征、形状不规则是影响HE的独立危险因素。2008年，KIM等[13]首次提出漩涡征这一概念，漩涡征与黑洞征均表示了血肿内部密度异质性，黑洞征为一类特殊的漩涡征，定义为包裹在血肿内的相对低密度区域，可为圆形、椭圆形或条形，边界清晰，与周围组织分离[11]。王丹丹等[14]研究发现黑洞征为早期HE的独立危险因素，联合岛征对早期HE表现出更好的预测能力，与本研究结果一致。高麟等[15]研究指出形状不规则型脑血肿发生再出血比例达84.4%，这可能与多处小动脉活动性出血相关。将3个临床特征用于构建模型，在验证集中AUC为0.796，特异度为77.5%，敏感度为64.5%，加入影像组学特征后的模型性能提高，在验证集中表现为AUC为0.929，特异度为88.1%，敏感度为80.4%，因此本研究结果表明结合影像组学特征和临床特征的混合模型在预测HE中表现出较好的效能。

目前，影像组学技术已在各个研究领域得到了广泛应用，但特征稳定性、结果可重复性等问题也受到广泛关注。本研究头颅CT图像来自两台不同的CT设备，因此不同图像间扫面参数、重建算法等方面的差异性可能会对影像组学的特征提取造成一定影响，因此本研究在提取特征之前对图像进行标准化及重采样处理来尽可能消除上述因素造成的特征不稳定影响。此外，目前医师手动勾画ROI被认为是分割病灶的金标准，为了消除不同受检者之间主观差异性影响，本研究进行了一致性检验，保证了实验的可重复性。

本研究存在以下不足：为单中心回顾性研究，病例数量有限，可能存在数据选择偏移；从不同CT设备处获取图像，由于扫描参数和条件的差异可能会对结果造成一定的影响。因此未来需要进一步采用前瞻性、多中心、大样本、标准统一的CT图像来验证该研究结果。总之，基于临床及平扫CT影像组学特征构建预测模型，可实现早期快速准确地对HE进行预测，具有重要的临床实用价值。