精神药物相关死亡病例的调查与评价

王 竞，周文犁，朱志先，周延安

(1.武汉大学人民医院临床心理科，武汉 430060；2.武汉大学人民医院信息中心，武汉 430060；3.武汉大学人民医院药学部，武汉 430060)

精神药物包括抗精神病药、抗抑郁药、心境稳定药、抗焦虑药等，其药品不良反应(ADRs)比较常见，可影响患者的用药依从性[1-3]。有的药品在临床上可能出现严重的ADRs，如氯丙嗪、硫利达嗪可致阿-斯综合征、猝死；氯氮平可引起粒细胞减少症或粒细胞缺乏症，甚至致死；奥氮平可导致糖尿病患者发生酮症酸中毒或昏迷，甚至危及生命；阿米替林可致猝死；碳酸锂血药浓度达到3.5 mmol/L时可致死。为了安全、有效、合理地使用这些药品，《临床用药须知》规定了8项基本原则及住院患者用药监测[4],国家药品监管部门要求加强抗精神病药的ADRs监测，关注非典型抗精神病药的严重ADRs[5]。本研究通过检索文献，统计我国医药科技期刊报道的精神药物相关死亡病例，并予以分析、评价，为合理应用精神药物，防治严重ADRs提供参考。

1 资料和方法

1.1 资料 收集国内医药科技期刊1978-2019年公开出版发行的精神药物相关死亡的病例报道[6-10]，包括回顾性精神科临床死亡病例报道、精神药物ADRs死亡个案报道、医疗机构与ADRs监测中心的监测结果报道等。

1.2 方法 检索中国期刊全文数据库(中国知网)、超星期刊、万方数据-数字化期刊群、维普科技期刊数据库、中国生物医学文献服务系统、中华医学会数字化期刊数据库，从主题栏中以精神药物或其药品通用名、严重ADRs、精神科死亡病例等进行检索、统计。病例纳入标准：(1)临床死亡原因为猝死、食物噎死、窒息死亡、用药死亡、用药期间死亡、喉头或呼吸道梗塞死亡、粒细胞减少或粒细胞缺乏症死亡、电解质紊乱致死、神经阻滞药恶性综合征死亡、肠麻痹性梗阻致死、药物中毒死亡、药物过敏致死；(2)死亡病例和抗精神药物的关联性为“肯定”、“很可能”、“可能”3个等级。病例排除标准：(1)精神障碍性疾病伴躯体疾病死亡、自杀或他杀、摔倒或车祸死亡；(2)ADRs和药品的关联性为“待评价”、“无法评价”2个等级。

2 结 果

2.1 精神药物相关死亡病例分类统计

2.1.1 涉及的药品 精神药物相关死亡涉及4类药物：(1)抗精神病药：第一代抗精神病药有氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、哌泊噻嗪、三氟拉嗪、硫利达嗪、氟哌啶醇、五氟利多、氯普噻吨、舒必利；第二代抗精神病药有氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、阿立哌唑、齐拉西酮、氨磺必利。(2)抗抑郁药：三环类抗抑郁药阿米替林、丙米嗪、氯米帕明；四环类抗抑郁药马普替林；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀、帕罗西汀、舍曲林；5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制药文拉法辛；(3)心境稳定剂：碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪；(4)抗焦虑药：氯硝西泮、地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、劳拉西泮。死亡病例未涉及精神兴奋药和脑功能改善药。

2.1.2 死亡病例的性别和年龄分布 由158份临床报告统计有7553例在院期间死亡的精神疾病患者，其中精神药物相关死亡1729例(22.89%)。男665例，女354例，性别不详710例，男女之比为1.88∶1。病例死亡时间为1954-2018年。有1096例病例标注了死亡时段，其中1954-1998年有958例(87.41%)，1999-2018年有138例(12.59%)。精神药物相关死亡病例的年龄分布统计结果见表1。由表1可见，精神药物相关死亡病例的年龄主要为40～69岁，占50.55%。

2.2 死亡原因统计 按照死亡原因将病例进行分类统计，结果见表2。病例数最多的死因为猝死，其次为噎食和窒息、神经阻滞药恶性综合征、肠梗阻、粒细胞减少症、电解质紊乱、过敏性休克、剥脱性皮炎。其他92例病例的死因为肝坏死、胰腺坏死、肺栓塞、肾衰竭、过度镇静、呼吸抑制等。

表2 精神药物相关死亡病例的死亡原因统计结果Table 2 Statistical results of death cases related to psychotropic drugs

猝死是最凶险且难以预防和抢救的死因，病例死亡前大多没有危重症征兆，临床监测仅发现心电图异常，但难以控制，临床确定多为心源性猝死及脑血管意外、肺栓塞[11-13]。猝死病例使用一种精神药物的有185例：氯氮平75例、氯丙嗪47例、奋乃静19例、舒必利11例、氟哌啶醇10例、奥氮平4例、利培酮2例、氨磺必利2例、氟奋乃静2例、哌泊噻嗪2例、氯普噻吨2例，三氟拉嗪、癸酸氟哌啶醇、五氟利多、硫利达嗪、阿立哌唑、齐拉西酮、碳酸锂、地西泮、艾司唑仑各1例。猝死病例使用2种精神药物的有46例。与氯氮平联用的共13例，其中氯丙嗪2例、舒必利2例、氟哌啶醇片2例，碳酸锂、丙戊酸钠、丙米嗪、氯米帕明、氯硝西泮、阿普唑仑、艾司唑仑各1例。与奋乃静联用共7例，其中氯硝西泮3例、碳酸锂2例，丙戊酸钠、丙米嗪各1例。与氯丙嗪片剂联用共6例，其中氟哌啶醇片剂3例，舒必利、碳酸锂、氯硝西泮各1例。与氟哌啶醇片联用共6例，其中舒必利5例、地西泮1例。与利培酮联用共6例，其中氯硝西泮5例、喹硫平1例。另外，氯丙嗪注射液联用氟哌啶醇注射液3例，氟奋乃静联用舒必利3例，三氟拉嗪联用丙戊酸钠1例，阿立哌唑联用阿普唑仑1例。猝死病例使用3种精神药物的有4例，均为氯丙嗪、氟哌啶醇和碳酸锂三药联用。

2.3 使用精神药物病例数统计 统计显示，死亡病例中有1223例标明了34种精神药物。(1)18种抗精神病药使用例次为1083例(88.55%)，其中氯丙嗪339例、氯氮平312例、氟哌啶醇132例、奋乃静112例、舒必利87例、利培酮29例、奥氮平11例、氯普噻吨10例、氟奋乃静10例、阿立哌唑8例、五氟利多8例、氟哌啶醇癸酸酯7例、三氟拉嗪5例、喹硫平4例、氨磺必利3例、硫利达嗪2例、齐拉西酮2例、哌泊噻嗪2例。(2)3种心境稳定剂使用例次为72例(5.89%)，其中碳酸锂54例、丙戊酸钠16例、拉莫三嗪2例。(3)8种抗抑郁药使用例次为35例(2.86%)，其中氯米帕明10例、文拉法辛7例、阿米替林6例、氟西汀4例、丙米嗪4例、帕罗西汀2例、舍曲林1例、马普替林1例。(4)5种抗焦虑药使用例次为33例(2.70%)，其中氯硝西泮19例、地西泮7例、阿普唑仑4例、艾司唑仑2例、劳拉西泮1例。上述结果表明，精神药物相关死亡主要涉及抗精神病药物，其次为心境稳定剂、抗抑郁药和抗焦虑药。

使用例次居前10位的精神药物为氯丙嗪(339例，占30.54%)、氯氮平(312例，占28.11%)、氟哌啶醇(132例，占11.89%)、奋乃静(112例，占10.09%)、舒必利(87例，占7.84%)、碳酸锂(54例，占4.86%)、利培酮(29例，占2.61%)、氯硝西泮(19例，占1.71%)、丙戊酸钠(15例，占1.35%)、奥氮平(11例，占0.99%)。这10种药品涉及死亡病例的64.20%，可见导致死亡的精神药物主要是第一代抗精神病药，以及第二代抗精神病药物中的氯氮平、利培酮和奥氮平。

3 讨 论

本研究用文献评价方法统计国内报道的精神药物相关死亡病例，男性多于女性，年龄多为40～69岁，涉及药品主要为第一代抗精神病药的氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利等，第二代抗精神病药的氯氮平、利培酮和奥氮平。死亡原因多为猝死、噎食和窒息、神经阻滞恶性综合征。死亡病例大多发生于1998年之前。实验研究和尸体司法鉴定[11，13-15]表明，猝死病例主要是心源性死亡，即心肌梗死、肺心病。病理特征是心肌缺血、心肌炎、肺炎等，可见心肌嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润。精神药物在体内可以积蓄，引起钠离子通道阻断、多巴胺受体阻断及抗胆碱能作用，去甲肾上腺素释放增加，从而导致心肌缺血、坏死，临床表现为折返性心律失常、室颤等心功能损害症状。故对应用精神药物的患者应注意监测心功能。

上述死亡病例相关药品多为第一代抗精神病药，如吩噻嗪类药物可引起心律紊乱、传导阻滞、低钾性室性心律失常，均可发展为室颤而导致死亡。猝死的诱因有进食、排大便、活动、兴奋、躁动以及肺梗塞。第二代抗精神病药的氯氮平、抗抑郁药阿米替林可导致粒细胞减少症或粒细胞缺乏症，临床表现为畏寒、高热、咽部疼痛与溃疡，重症时极易导致死亡。

随着第二代抗精神病药的广泛应用，氯氮平、利培酮、奥氮平的药物相关性死亡病例逐渐增多，而第一代抗精神病药氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静等相关死亡病例目前报道得较少。临床仍然应当重视预防精神药物的严重ADRs，特别是对联合应用多种抗精神病药的现象[16]必须进行宣教，督促改正。

防治精神药物相关死亡首先应遵守用药原则，以新型药物使用为主，无必要则不联合使用精神药物，如果必须联合用药则使用化学结构不同、药理作用有所区别的药品。制订个体化用药方案，小剂量开始，逐步增加，然后适当减少，并且维持不少于2年[4]。使用精神药物的患者应密切监护ADRs，一旦发生严重ADRs，立即终止用药，对症处理。住院患者病情严重，并且大部分不能生活自理，需要护理人员精细护理，确保患者饮食规律和营养丰富。伴发躯体疾病要规范化治疗，严密监测严重ADRs并且及时处理。