苯磺酸氨氯地平片体外溶出曲线研究

邢涛，刘竹，肖功胜，田旭楠，吴云生，谭红薇，李炜，魏荣*

（1.陕西国际商贸学院，陕西咸阳 712046；2.陕西步长制药有限公司，陕西咸阳 712000）

苯磺酸氨氯地平片属于二氢吡啶类钙拮抗剂（钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。临床上，苯磺酸氨氯地平片主要用于治疗高血压、冠心病及心绞痛[1-2]，可单独使用或与其他抗高血压和抗心绞痛剂联合使用，用于降低因心绞痛住院的风险以及冠状动脉血管重建术的风险[3-4]。

药物体外溶出度试验是评价口服固体制剂质量的一种重要手段，药物体外溶出程度对人体吸收有着重要的影响。通过对多种溶出介质中溶出曲线的测定结果进行对比，评价自制制剂与参比制剂溶出程度的一致性，可以更好地控制其质量，保证与原研药的安全性及有效性[5]。本研究选用美国辉瑞公司的苯磺酸氨氯地平片（规格5 mg）为参比制剂，通过测定参比制剂与3批自制制剂的溶出曲线来评价其一致性。

1 材料与方法

1.1 仪器

XPE205型电子分析天平、ML205TS/02型电子分析天平，梅特勒-托利多有限公司；汉森Vision型溶出仪，美国Teledyne Hanson公司；UV-2700型紫外-可见分光光度计，日本岛津公司；ZTK-7型真空脱气仪，天津市天大天发科技有限公司；S400-Umix型pH酸度计，梅特勒-托利多有限公司。

1.2 试药与试剂

苯磺酸氨氯地平片（批号：Y01、Y02、Y03），陕西步长高新制药有限公司；苯磺酸氨氯地平对照品（批号：100374-201204），中国食品药品检定研究院（纯度99.9%）；苯磺酸氨氯地平参比制剂（规格：5 mg；批号：R93379），美国辉瑞公司，商品名为NORVASC®，铝塑泡罩包装。

盐酸、磷酸二氢钾、氢氧化钾、氯化钠、醋酸钠、醋酸以及氢氧化钠，国药集团化学试剂有限公司；甲醇，美国Fisher公司。

1.3 试验方法

1.3.1 对照品储备液的制备

精密称取苯磺酸氨氯地平对照品7 mg至10 mL容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得质量浓度为0.70 mg/mL的对照品储备液。

1.3.2 对照品溶液的制备

精密移取3 mL上述对照品储备液至100 mL容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得质量浓度为0.021 mg/mL的对照品溶液。

1.3.3 溶出介质的配制

盐酸溶液（pH=1.2）：精密称取2.0 g氯化钠，量取7.0 mL盐酸，加水溶解并稀释至1 000 mL，混匀即得。

醋酸盐缓冲液（pH=4.0）：精密称取1.22 g醋酸钠，量取20.5 mL醋酸（2 mol/L），加水溶解并稀释至1 000 mL，混匀即得。

水：水为脱气之后的纯化水。

磷酸盐缓冲液（pH=6.8）：量取250 mL磷酸二氢钾溶液（0.2 mol/L）、112 mL 氢氧化钠溶液（0.2 mol/L），加水稀释至1 000 mL，混匀即得。

所有缓冲液均可按需求按比例放大。

1.3.4 供试品溶液的制备

取样品12片，分别以盐酸溶液（pH=1.2）、醋酸盐缓冲液（pH=4.0）、水及磷酸盐缓冲液（pH=6.8）为溶出介质，体积为500 mL、转速为75 r/min依法操作（依照2020年版《中国药典》四部通则0931第二法桨法）。依次于 5 min、10 min、15 min、30 min、45 min以及60 min时，吸取5 mL溶出液作为供试品溶液，取液后均即刻补加5 mL（37 ℃）的溶出介质。平行操作12片。

依照紫外-可见分光光度法（2020年版《中国药典》四部通则0401），在239 nm波长下用1 cm比色皿测定对照品溶液及供试品溶液的吸光度，计算每片的溶出度。

2 结果与分析

2.1 批内溶出均一性

3批自制制剂及1批参比制剂各取12片，以盐酸溶液（pH=1.2）、醋酸盐缓冲液（pH=4.0）、水及磷酸盐缓冲液（pH=6.8）为溶出介质，按“1.3.4”方法操作，分别于相应时间点取样，测定其溶出度，并计算其在每个时间点的累积溶出度及12片累积溶出度之间的RSD，结果如表1所示，各时间点累积溶出度RSD均小于10%，结果表明苯磺酸氨氯地平片参比制剂及3批自制制剂批内溶出均一性良好。

表1 批内溶出均一性

2.2 批间溶出重现性

3批自制制剂（批号为Y01、Y02、Y03）各取12片，以盐酸溶液（pH=1.2）、醋酸盐缓冲液（pH=4.0）、水及磷酸盐缓冲液（pH=6.8）为溶出介质，按“1.3.4”方法操作，分别于相应时间点取样，测定其吸光度，并计算其在每个时间点的累积溶出度，详细结果如图1～图4所示，各时间点累积溶出度差异均小于10%，结果表明苯磺酸氨氯地平片3批自制制剂批间溶出重现性良好。

图1 盐酸溶液（pH=1.2）中参比制剂及3批自制制剂溶出曲线

图2 醋酸盐缓冲液（pH=4.0）中参比制剂及3批自制制剂溶出曲线

图3 磷酸盐缓冲液（pH=6.8）中参比制剂及3批自制制剂溶出曲线

图4 水中参比制剂及3批自制制剂溶出曲线

2.3 不同溶出介质中溶出曲线考察

3批自制制剂（批号为Y01、Y02、Y03）及1批参比制剂各取12片，以盐酸溶液（pH=1.2）、醋酸盐缓冲液（pH=4.0）、水及磷酸盐缓冲液（pH=6.8）为溶出介质，按“1.3.4”方法测定苯磺酸氨氯地平片每个取样点的累计溶出度，绘制溶出曲线，如图1～图4所示，并比较自制制剂与参比制剂的相似性。

相似因子法（f2因子法）包括非模型依赖法或者数学比较法用来评价溶出曲线相似性，当f2在50～100时，表明两制剂的溶出行为相似。

f2数学表达式为：

对3批自制制剂与苯磺酸氨氯地平片参比制剂对应介质的溶出曲线采用f2因子计算相似度，对于在15 min内累积溶出度超过80%的溶出曲线，属于快速溶出，无需计算f2因子，可认为自制制剂与苯磺酸氨氯地平片参比制剂溶出行为相似，因此只计算磷酸盐缓冲液（pH=6.8）和水中的f2因子，结果见表2。结果显示，3批自制制剂在磷酸盐缓冲液（pH=6.8）和水介质中相似因子f2均大于50，说明3批自制制剂与苯磺酸氨氯地平片参比制剂在4种溶出介质中的溶出行为均相似。

表2 f2因子结果

3 结论

体外溶出实验是评价口服制剂内在质量、反映生产工艺差别的重要手段[6]。在仿制药研究的过程中，需密切关注参比制剂与自制制剂溶出曲线的差异性或相似性，进而提高自制制剂的内在质量[7-8]。本文针对这两种制剂在溶出行为上进行对比，结果显示批内各时间点累积溶出度RSD＜10%，批间各时间点累积溶出度差异＜10%，在盐酸溶液（pH=1.2）、醋酸盐缓冲液（pH=4.0）、水及磷酸盐缓冲液（pH=6.8）4种介质中的相似因子f2均大于50，说明自制制剂与苯磺酸氨氯地平参比制剂批内均一性、批间重复性较好，且体外溶出行为上具有相似性。