益气温阳、活血利水法治疗慢性心力衰竭的临床观察

李佳卓，张鸿婷，邹国良，郭丹丹，韩宇博，隋艳波*

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001；3.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040)

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一种以心脏结构和/或功能异常为特征的复杂临床综合征[1]。CHF作为心血管疾病的终末阶段，严重危害人们的身体和心理健康[2]。尽管医学取得了进步，慢性心力衰竭仍然是与高全因和心血管疾病死亡率相关的公共卫生问题。

心脏型脂肪酸结合蛋白(heart type fatty acid binding protein，H-FABP)是目前正在研究的新型心血管生物标志物，是一种低分子量蛋白 (14～15kDa)，在过去的几年里H-FABP被评为是许多心血管和炎症性疾病的生物标志物[3]。当心肌细胞发生损伤时，H-FABP可以在患者的血液中检测到[4]。NIIZEKI等人[5]的研究表明，患者在入院时H- FABP水平的升高与死亡和非致命性心脏不良事件的风险增加明显相关。由于H-FABP是心肌细胞在心肌损伤早期分泌入血的标志，故H-FABP可以作为持续的亚临床心肌缺血或心肌细胞损伤的标志。我们观察到CHF和H- FABP有显著相关性，其原因可能为亚临床心肌应激延长，持续的心肌细胞损伤最终导致CHF的逐渐进展和恶化。这种亚临床(缺血性)损伤是我们在研究中观察到的CHF进展的可能触发因素。研究表明，心肌细胞损伤后的心室重塑情况严重影响CHF患者的发病率及死亡率[6]。H-FABP在心肌细胞受损早期释放进入血液，是目前临床上诊断早期心力衰竭的重要指标[7]。N末端脑钠肽前体(n-terminal pro-brain natriuretic peptide，N T-proBN P)是公认的CHF的诊断标记物，其对疾病的预后也有重要的预测价值。燧心胶囊是黑龙江中医药大学附属第二医院治疗心肾阳虚型慢性心力衰竭的中药复方制剂，本研究观察燧心胶囊对CHF患者H-FABP、 NT-proBNP及心功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6月—2020年6月黑龙江中医药大学附属第二医院门诊或住院治疗的慢性心力衰竭患者60例。采用随机数字表法分为对照组和治疗组，每组30例。其中对照组男17例，女13例，年龄50～75岁，平均(63.70±9.26)岁；病程2～10年，平均(5.63±3.03)年；纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级，Ⅱ级16例，Ⅲ级14例；原发病有高血压10例，冠心病16例，其他7例。治疗组男15例，女15例，年龄52～75岁，平均(63.33±9.05)岁；病程3～11年，平均(5.73±2.75)年；NYHA心功能分级，Ⅱ级17例，Ⅲ级13例。原发病有高血压12例，冠心病14例，其他6例。两组患者性别、年龄、原发病、病程、NYHA分级等基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

西医诊断标准：参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[8]的诊断标准；中医诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[9]关于心肾阳虚型慢性心力衰竭的中医证候疗效判断标准；

纳入标准：NYHA心功能分级为Ⅱ-Ⅲ级；自愿签署知情同意书。

排除标准：肝、肾功能严重异常；孕期或哺乳期女性；严重室性心律失常、梗阻型心肌病、缩窄性心包炎、心源性休克、完全性房室传导阻滞、心包填塞、未修补的瓣膜病、肺栓塞、有明显感染的能增加死亡率因素者的病例。

1.2 治疗方法

两组基础治疗相同，所有入选病例均按《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中慢性心力衰竭诊断与治疗指南给予标准抗心力衰竭治疗，即利尿剂、地高辛、达靶剂量/最大耐受剂量的ACEI/ARB和β受体阻滞剂等，均给予低盐饮食、卧床休息、必要时吸氧等。治疗组在标准抗心力衰竭治疗的基础上加用具有益气温阳、活血利水作用的中药制剂燧心胶囊(制附子、人参、丹参、茯苓、泽泻、甘草组成，由黑龙江中医药大学附属第二医院制备)，每次4粒，每日3次口服。两组患者均连续服用药物4周。

1.3 疗效判定标准

NYHA心功能分级标准,①显效：心功能提高2级以上者；②有效：心功能提高1级；③无效：心功能提高不足1级或加重。中医证候疗效判定标准,①显效：治疗后证候积分为0或减少≥70%；②有效：治疗后证候积分减少≥30%；③无效：治疗后证候积分减少﹤30%。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 安全性观察

①一般体格检查：体质量、体温、脉搏、呼吸、血压、心率；②血常规：RBC、WBC、HGB、PLT；尿常规：ERY、LRU、GLU、PRO；③肝功能：ALT、AST；肾功能：BUN、Cr；血电解质：K、Na、Cl。以上检查项目，分别于治疗前、治疗后各检查1次。④观察不良反应。

1.4.2 血清指标采集

两组患者均在治疗前后采集空腹12 h后静脉血5 mL，分离血清，放射免疫法检测血清中NT-proBNP含量，通过双抗体夹心吸附法检测血清中的H-FABP含量。

1.4.3 心脏超声检测

两组患者均在治疗前后采用美国超九型彩色多普勒超声心动仪，观察患者左心室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短率(FS)、舒张早期最大流速(E峰)/舒张晚期最大流速(A峰)(E/A)。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医证候疗效比较

治疗组患者中医证候疗效总有效率83.3%明显高于对照组66.7%(P<0.05)，见表1。

表1 两组CHF患者治疗前后中医证候疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗前后心功能疗效比较

治疗组心功能总有效率86.7%,明显高于对照组73.3%(P<0.05)，见表2。

表2 两组CHF患者治疗前后心功能疗效比较[例(%)]

2.3 两组患者治疗前后心脏超声心功能指标比较

治疗前两组心脏超声心功能指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)，与治疗前比较，治疗后两组患者LVEF、FS、E/A均升高(P<0.05)。治疗组与对照组比较，治疗组LVEF、FS、E/A升高更明显(P<0.05),见表3。

表3 治疗前后心脏超声指标比较

2.4 两组患者治疗前后H-FABP、NT-proBNP水平变化比较

治疗前两组患者H-FABP、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，与治疗前比较，治疗后两组患者H-FABP、NT-proBNP水平均明显降低(P<0.05)，治疗组与对照组比较，治疗组H-FABP、NT-proBNP水平降低更明显(P<0.05)，见表4。

表4 治疗前后H-FABP、 NT-proBNP水平比较

2.5 安全性评价

两组患者治疗前后均行血常规、尿常规、肝功能及肾功能等常规检查，均未见明显异常，在治疗过程中无严重不良反应发生。

3 讨论

慢性心力衰竭的发病机制，古籍中早有论述，《杂病源流犀烛·怔忡源流》说：“怔忡……或由阳气内虚，或由阴虚内耗”,指出CHF的基本病理改变是心阳(气)虚。《心衰嗽病脉证并治》指出了喘满与瘀血的关系，血瘀是CHF的病理关键。《金匮要略》又曰：“血不行则为水”，指出水湿是CHF的病理产物，水停是CHF的必然结果。本病多与心、肺、脾、肾同病，其中心衰脏腑病变的重点在心和肾，心主血，主要作用为推动血脉，心气心阳不足，势必导致推动血液运行的动力不足，此为心衰发病的根本，但肾为元阳之根本，心气、心阳不足日久必然累及到肾，肾脏失于摄纳与温煦，出现肾阳不足，进而肾气的蒸化功能失常，水湿之邪无以外排，故出现畏寒肢冷、下肢水肿、尿量减少，阳虚水泛，水饮射肺，肺脏失于宣降，故出现咳嗽、喘促。因此中医治疗CHF的关键在于益(心)气温(心)阳、活血利水。

具有益气温阳、活血利水作用的燧心胶囊是黑龙江中医药大学附属第二医院中药制剂，用于治疗慢性心力衰竭，燧心胶囊由制附子、人参、丹参、茯苓、泽泻、甘草组成。方中以制附子为君，辛甘大热，归心、肾、脾经，既补心火，又助肾阳。人参性温，味甘，微苦，归脾、肺、心经，具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、安神益智的作用。制附子与人参配伍，取“参附汤”之意，《医宗金鉴》云:“补后天之气无如人参，补先天之气无如附子”。附子辛热补火助阳，人参甘温以扶阳气，二者辛甘相合，相须为用，奏大温大补，益气回阳之功。同时参附相配，不仅能够协同增效，而且附子大毒可得人参制约，彼此相畏，减毒减害。现代药理研究中制附子有增强心肌收缩力，改善血液循环作用，亦可以强心抗休克，有显著的抗缓慢型心律失常的作用。人参提取物中人参皂苷可以减轻心肌细胞的缺氧和凋亡，具有抑制心力衰竭的作用[10]。丹参活血养血，化瘀通络，祛除血瘀之病理产物，且调畅气机，助痰浊、水饮进一步消退。现代药理研究丹参有改善微循环，增加心脏收缩功能的作用。茯苓、泽泻为方中佐使，共同起到利水消肿的作用，使小便得利，肿消水散。全方益气温阳为主，活血利水为辅，“通其道，而去其邪”，从而使“阴阳和得”。

心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)主要存在于心室肌中，CHF时心肌细胞出现缺血、缺氧，造成心肌损伤[11]，心肌细胞无氧代谢增强，导致机体动用脂肪酸代谢供应能量。心肌中含有很多代谢活跃的脂肪酸组织，H-FABP对于高通量的长链脂肪酸是必不可少的，其参与了脂肪酸的代谢、转运及吸收[12]，故在能量供应中起关键作用。经证实，H-FABP 通过将长链脂肪酸分配给线粒体而在线粒体β氧化中发挥作用[13]。另外有研究表明，持续的心肌损伤与CHF的病理生理学进展有关，已知是由心肌细胞坏死，凋亡，自噬变性，慢性炎症，氧化应激，微循环障碍，心肌纤维化引起的肌原纤维含量减少和心肌细胞丢失相关[14]。多项研究已证实CHF患者心肌细胞的胞质蛋白和肌原纤维成分泄漏[15]。据报道 H-FABP 从心肌组织释放的机制之一是由胰岛素样生长因子 1(IGF-1)信号传导导致。IGF-1 信号传导抑制 microRNA-1 表达，这在心脏肥大中起重要作用，并导致循环中H-FABP升高[16]。心肌因缺血缺氧导致心肌细胞膜受损，细胞通透性较前增高，故H-FABP 可以从细胞膜迅速的释放到血液中[17]，因此H-FABP 被认为是持续性心肌损伤的典型标志物。研究表明根据NYHA阶段I-IV，H- FABP表现出直线比例的增加，因此H-FABP在CHF严重程度的分类上表明了线性的进展[18]。故H-FABP与心肌损伤和心室重构明显相关，受损心肌的多少是血中H-FABP浓度升高程度的直接原因，H-FABP与心力衰竭的严重程度有明显的关系。当CHF患者的左心室射血分数进行性降低时，H-FABP的水平不断增加，与成熟的NT-proBNP的升高过程相当[19]。CHF患者的 H-FABP 水平与CHF的严重程度和临床结局显著相关，有着较高的灵敏度，是辅助检测CHF的有效指标[20]。NT-proBNP由心室壁细胞产生，能反映心脏容量和压力负荷，其通过抑制醛固酮生成及肾素的生物活性，提高肾小球滤过率，利尿排钠，降低心脏容量负荷，心衰时心室壁细胞分泌大量的NT-proBNP，其升高程度和心力衰竭程度呈正相关性，H-FABP与NT-proBN的联合测量结果显示，两者有助于高危 CHF 患者的危险分层，是目前临床上一项诊断心力衰竭和评估预后的可靠指标，与不良的临床结果相关。

综上所述，燧心胶囊以扶正为主，消补兼施，既温补以益气助阳，改善机体心肾阳虚状态，又逐瘀利水，给邪以出路，促使体内的瘀血、痰浊、水停等病理产物排出，故在西医规范化治疗基础上，加用具有益气温阳、活血利水作用的中药制剂燧心胶囊治疗心肾阳虚型慢性心力衰竭临床疗效明确。