沙库巴曲/缬沙坦对老年EFmrHF患者疗效的观察

马 晔，池启睦，孔祥锋，黄琼珠，林爱清，李 瑶

随着我国人口老龄化的加剧，心血管疾病危险因素的增加以及急性心血管疾病生存率的提高，高龄老年心衰患者发病率和再入院比例将进一步增加。长期以来，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、醛固酮拮抗剂和β受体拮抗剂是治疗心力衰竭的3大基石。相关研究显示，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）在降低心力衰竭患者的发病率和死亡率方面具有显著优势，日益受到临床广泛关注。本研究回顾性分析探讨沙库巴曲/缬沙坦对高龄老年射血分数中间值的心衰（HFmrEF）患者的有效性和安全性。

1 对象和方法

1.1对象 选取2018年5月～2020年4月入住联勤保障部队第九〇〇医院仓山院区老年科的老年心衰患者，所有数据由信息中心通过医院电子病历数据采集系统，按病历首页国际疾病分类（ICD-10）编码为I50.906。共采集716例心力衰竭患者，然后提取需要的数据建立中心数据库，再通过心脏彩超检查进一步筛选研究对象，最终选取符合研究标准的患者共128例。其中男性80例，女性48例，年龄66～95岁，平均年龄（76.03±2.16）岁。按治疗方法分为治疗组和对照组，治疗组男性43例，女性21例，年龄68～95岁，平均年龄（75.53±1.88）岁；对照组男性40例，女性24例，年龄66～93岁，平均年龄（76.45±1.67）岁。两组患者一般临床资料见表1。

表1 两组老年心力衰竭患者一般临床资料比较［例（%）］

纳入标准：年龄>60岁，有心力衰竭的症状和体征，LVEF 40%～49%，利钠肽升高，并符合左室肥厚和/或左心室扩大，心脏舒张功能异常［1］。慢性心功能不全按美国NYHA心功能分级≥Ⅲ级，失代偿期按Forrester法心功能分级≥Ⅲ级者，经标准化治疗无法完全纠正心衰。所有研究对象均签署知情同意书。排除标准：有血管神经性水肿病史；双侧肾动脉严重狭窄；症状性低血压；心脏瓣膜病变，扩张性及限制性心肌病；起搏器植入后相关性心衰；急性肺栓塞；严重感染；重度肝损害（Child-Pugh分级C级），胆汁淤积性肝硬化和胆汁淤积，已知对血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或ARNI过敏，血肌酐>221μmol/L；血钾>5.4 mmol/L，肾功能不全、急性脑血管意外、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、机械通气及各种原因不能配合者。

1.2方法 所有研究对象均常规限盐、强心、利尿、扩血管以及控制血糖、血压等标准化抗心力衰竭治疗，治疗组在标准化基础上若使用ACEI/ARB转为ARNI前血压需稳定，且停用ACEI 36 h，再加用沙库巴曲/缬沙坦（国药准字J20190002）100 mg，2次/d，疗程8周。

1.3超声心动图及心电图检查 治疗前后采用德国西门子S2000超声仪，探头频率2.5～4.6 MHz，沿着胸骨长轴面，于左室腱索水平作为标准测量区进行测量左房内径，左室收缩、舒张末期内径。以双平面Simpson法测量左室LVEF值，LVEF值以50%～70%为参考值。采用NIHON KOHDEN SYS105电脑心电图多导联心电图机记录常规12导心电图，数据上传至PACS图像系统分析V1导联P波终末负性波的振幅和时间的乘积（PtfV1），阳性标准：PtfV1≤-0.03 mm·s；阴性标准：PtfV1＞0.02 mm·s。

1.4NT-ProBNP及生化检测 研究对象治疗前后均空腹抽静脉血3 ml各3管置于EDTA-Na抗凝管中。以离心半径6.0 cm、3 000 r/min离心5 min分离血清，采用日本三菱公司CLEIA PATHFSAT型仪器及PATHFSATTM NT-proBNP配套试剂检测血清NT-proBNP水平，年龄＜75岁者＜125 pg/ml，年龄≥75岁者＜450 pg/ml为正常，该试剂检测范围10～30 000 pg/ml。急性失代偿期NT-proBNP根据年龄和肾功能分层：50岁以下的患者NT-proBNP<450 ng/L，50岁以上的NT-proBNP>900 ng/L，75岁以上>1 800 ng/L，肾功能不全（肾小球率过率<60 ml/min）时应该>1 200 ng/L［2-3］。采用美国贝克曼公司AU7200自动生化分析仪检测肝肾功及电解质等。

1.5统计学处理 应用PEM3.1医学统计软件进行数据处理，正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验。计数资料以（%）表示，组内比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗组1例患者用药后8 d出现高钾血症，经对症处置后，血钾维持在正常水平；其余患者临床未发生血管神经性水肿及肝肾功能恶化者；对照组1例植入CRT治疗后，心衰症状改善较为显著。治疗组患者口服沙库巴曲/缬沙坦后，在改善心衰患者血清NT-proBNP方面优势显著，1周内最大降幅为23 000 pg/ml，且8周内治疗组因心衰再入院的患者较对照组明显减少（14.06%vs.29.69%）。

2.1治疗前后两组患者心脏彩超资料比较 两组患者治疗前后均经彩超评估发现，治疗组除左室收缩末直径（LVESD）改善不明显之外，其余相关指标均较治疗前明显改善，差异有统计学意义（P<0.05）。对照组治疗后HR、LVEF、CI差异有统计学意义（P<0.05，表2）。

表2 两组老年心衰患者治疗前后心脏彩超资料（±s）

表2 两组老年心衰患者治疗前后心脏彩超资料（±s）

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05，与对照组同指标比较，b P＜0.05

项目 治疗组（n=64）治疗前HR（次/min） 78.87±5.16 LAD（mm） 39.25±2.71 LVEDD（mm） 49.32±2.48 LVEF（%） 46.07±3.36 CO（L/min） 3.01±0.45 CI（L/min·m2） 3.06±0.68治疗后67.60±6.04ab 36.48±3.15a 46.40±3.83a 53.92±3.52ab 4.46±0.53ab 3.91±0.52ab对照组（n=64）治疗前 治疗后80.73±6.29 74.53±5.84a 40.61±2.69 39.12±2.73 50.53±3.08 48.40±3.24 45.53±3.27 50.41±2.47a 3.03±0.48 3.72±0.40 2.93±0.46 3.17±0.54a

2.2治疗前后两组患者相关临床指标的比较 两组患者在抗心衰治疗前后组内及治疗后组间比较显示，血清NTproBNP水平、尿量和PtfV1差异有统计学意义（P<0.001）。治疗组在血压及纽约心功能分级（NYHA）心功能改善方面也较治疗前有明显升高，差异有统计学意义（P<0.05），对照组治疗后低钠的发生率及心衰再入院率较治疗组增高，差异有统计学意义（P<0.05，表3）。

表3 两组老年心衰患者治疗前后相关资料比较［例（%），±s］

表3 两组老年心衰患者治疗前后相关资料比较［例（%），±s］

注：与同组治疗前比较，a P＜0.05，与对照组同指标比较，b P＜0.05

组别 例数 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 血尿酸（umol/L） 血肌酐（umol/L）治疗组 64治疗前 122.75±14.32 64.28±4.62 13.60±5.60 69.54±16.73治疗后 136.03±11.25a 69.75±5.36a 13.8±5.12 68.79±17.61对照组 64治疗前 125.39±13.28 64.15±4.79 12.87±2.99 71.63±16.57血尿素氮（mmol/L）9.52±3.45 8.64±3.37 9.81±3.05治疗后 130.65±10.03 66.27±5.68 14.13±2.88 69.85±17.72 9.07±3.61组别 例数 血钠（mmol/L） NT-proBNP（pg/ml） PtfV1（mm.s） 尿量（ml/24 h） 再入院率（%）治疗组 64治疗前 143.52±12.68 2562±495.24 -0.025±0.001 3 1076.04±282.13治疗后 133.73±11.54a 648±218.46ab 0.012±0.004 7ab 1 535.62±310.65ab 9（14.06）对照组 64治疗前 144.17±13.72 2485±597.38 -0.024±0.002 8 984.27±306.83治疗后 140.24±12.13 1 163±411.92a -0.021±0.004 6 1 183.19±296.42a 19（29.69）b

3 讨论

我国老年心衰的发病率和患病率均随年龄增加，>80岁以上的人群心衰患病率近12%［4］。而且老年心衰患者的诊断和评估具有特殊性，40%～80%以射血分数保留的心衰（HFpEF）为主，且常合并冠心病［5］。中国住院心衰患者流行病学及治疗现状研究发现，住院心衰患者80岁以上高龄患者占21.8%，住院心衰患者的平均年龄为67.9岁，较China-HF研究的64.8岁更高［6-7］。本研究心衰患者平均年龄（76.03±2.16）岁，且大多合并糖尿病、高血压、冠心病和脑卒中等心脑血管疾病。

近年，国内外心衰指南依据心脏左室射血分数（LVEF）提出了一种新的心衰分类，射血分数中间值的心衰（HFmrEF）［1，8］。HFmrEF在病因、临床特点、影像学表现、合并症、治疗与预后等方面介于HFrEF和HFpEF，可以动态过渡到HFpEF和HFrEF，这表明其为HF的过渡状态，而非独立表型［6］。ALARM-HF研究中，25%有左室射血分数记录的患者被诊断为HFmrEF，全因住院死亡率或30 d死亡率显著低于HFrEF，与HFpEF相似［9］。但是，HFmrEF为心衰分类中新增的一类，其临床特征、病理生理特点和治疗策略还需进一步研究。

目前HFmrEF的病理生理基础尚不清楚，血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂可能改善HFmrEF患者的预后。沙库巴曲/缬沙坦在抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）的同时还可以抑制利钠系统，是一种新型的抗心衰药物。动物研究证实该药物较单独使用缬沙坦更有效阻止HFpEF患者心功能的恶化［10］。PARADIGM-HF试验显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦钠使主要复合终点（心血管死亡和心衰住院）风险降低20%，包括心脏性猝死减少20%［11］。

本研究HFmrEF占心衰患者的17.89%，与国内外相关研究接近［6，9］。其中，治疗组老年HFmrEF患者服用该药8周后，经心脏彩超评估两组患者心功能，治疗组内及组间比较发现HR、LVEF、CO、CI改善明显，差异有显著统计学意义，治疗组在血压及NYHA心功能改善方面也较治疗前有明显升高，提示沙库巴曲/缬沙坦可以改善心衰患者的心脏顺应性，改善其收缩和舒张功能，调节交感神经的兴奋性。对照组心衰再入院率较治疗组增高，差异有统计学意义。这种差异可能与本研究治疗组患者加用沙库巴曲/缬沙坦有相关性，但Guisado-Espartero等［12］研究中HFrEF组1年死亡率明显高于HFmrEF和HFpEF组（28%，20%和22%），然而30 d和1年的再入院率并没有明显差异。

血清NT-proBNP水平的升高和心功能受损伤的程度成正相关，血清中的NT-proBNP水平越高说明心肌受损也严重。动态监测NT-proBNP可用于心衰筛查、诊断和鉴别诊断，尤其对于病情严重，病程迁延的老年心力衰竭患者，这种新型的生物学标志物尤为重要。相关研究证实，NT-proBNP入院基线水平、年龄≥60岁、LVEF≥45%是心衰患者全因死亡的独立预测因素［13］。本研究抗心衰治疗前后治疗组和对照组组内及治疗后组间比较，血清NT-proBNP水平差异具有显著统计学意义。研究发现，76%的心力衰竭患者急性肺水肿时Ptfv1负值增大，但随着病情的好转，左心功能逐渐恢复，Ptfv1亦逐渐出现好转。本研究治疗组患者治疗前后Ptfv1改善尤为明显。上述研究结果正是基于沙库巴曲抑制利钠肽降解，降低肾素和醛固酮的水平，抑制心肌细胞肥大和成纤维细胞增殖。而缬沙坦作为血管紧张素II受体1抑制剂，同时具有抑制沙库巴曲引起的利钠肽升高的作用。此外，ARNI还能够进一步降低HFrEF患者心衰的发病率及死亡率（I，B）［1］。

本研究老年EFmrHF患者口服沙库巴曲/缬沙坦8周后心衰症状得到显著改善，再入院率明显下降。服药期间患者未出现明显不良反应，提示该药对老年EFmrHF患者安全有效。但由于本研究样本量偏小，治疗和随访时间较短，且未对HFmrEF、HFrEF和HFpEF三类心衰患者进行横向比较，仍需更为深入的临床研究进一步分析和探讨。