高出血风险的血液透析患者抗凝方案优化

周才芳，姚 筱

血液透析是终末期肾脏病患者的主要治疗方法，抗凝可维持血液在血管通路和透析器中的流动状态，预防因血透诱发的血栓栓塞性疾病［1］。但是对于有出血倾向的肾功能衰竭患者，不能选择常规的肝素抗凝，推荐无抗凝剂方案或选择阿加曲班、枸橼酸钠作为抗凝药物［2-4］。目前，对于出血倾向患者临床选用枸橼酸抗凝较多，简化枸橼酸抗凝（SRCA）方案和近年兴起的两段法枸橼酸抗凝（TSRCA）均有文献报道［5-6］。本中心采用4%枸橼酸钠溶液，透析器前输注量为血流量的1.1倍，静脉壶部位持续滴注约透析器前输注量10%的方案，探讨该方案的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2018年12～2020年12月于惠州市第三人民医院维持性血液透析患者74例，按抗凝方案分为两组，简化局部枸橼酸抗凝组（SRCA）37例、两段法枸橼酸抗凝组（TS-RCA）37例，研究经院伦理委员会批准。患者均签订知情同意书。另将2016年6月至2017年11月期间34例无抗凝剂方案患者作为无肝素组。纳入标准：（1）颅内、消化道、泌尿生殖系统等活动性出血；（2）活动性出血停止或手术、创伤后时间≤7 d；（3）年龄≥18岁。排除标准：（1）合并出血性疾病；（2）长期服用抗凝药物或透析前24 h曾使用抗凝剂；（3）严重肝功能障碍；（4）不可逆的低血压、低氧血症；（5）高钙血症；（6）透析前24 h输注红细胞、血小板等影响凝血功能的血液制品；（7）血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）时间明显延长、血小板（PLT）＜50×109/L；（8）枸橼酸钠过敏。3组患者年龄、血凝、血常规等指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 方法 德国贝朗血液透析机，金宝14 L透析器，标准含钙透析液（钙浓度为1.5 mmol/L），设定血流流速为200 ml/min，透析液流量500 ml/min。4%枸橼酸钠抗凝剂（四川绵竹鸿基制药有限责任公司，国药准字H20055065）。S-RCA组生理盐水预冲管路，4%枸橼酸250 ml/min自管路动脉端血泵前持续泵入，视血流量及凝血情况以25 ml幅度调整，静脉回路不补钙。设置超滤时计入枸橼酸泵入量，保证液体平衡。TS-RCA组4%枸橼酸钠220 ml/min动脉端血泵前使用，同时在静脉壶使用4%枸橼酸20 ml/min（约为透析器前输注量的10%），视凝血情况以5 ml幅度调整，静脉回路不补钙。无肝素组，肝素盐水预冲管路30 min后排掉，用0.9%氯化钠溶液冲洗管路。每30 min关闭管路动脉端口，0.9%氯化钠溶液100 ml冲洗透析器1次，冲入体内溶液增大超滤量去除。

1.3 观察指标 记录透析器和静脉壶凝血情况，评估标准参考文献［7］。2级以下为抗凝有效，比较各组的抗凝有效率。比较各组整体尿素清除率（spKt/V），spKt/V=-ln（R-0.008t）+（4-3.5R）×（ΔBW/BW），其中R=透后血尿素/透前血尿素；时间单位为小时；ΔBW为透后体重变化值，即超滤量，单位为L；BW为体重，单位为kg。枸橼酸抗凝患者穿刺成功后抽取动脉端血液、透析结束前抽取透析管路动脉端血液，比较透析前后iCa2+、iNa+、pH值、HCO3-水平变化。比较透析前后APTT等凝血指标变化。观察患者透析后出血情况变化，记录口周麻木等不良反应发生情况，比较各组不良反应发生率。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0统计软件，计量资料以（±s）表示，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用t检验，计数资料以（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抗凝有效率及枸橼酸输注量比较 S-RCA组记录109例次数据，TS-RCA组记录113例次数据，无肝素组记录94例次数据。S-RCA和TS-RCA组滤器和静脉壶抗凝有效率均高于无肝素组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。TS-RCA组静脉壶抗凝有效率高于S-RCA组，组间差异有统计学意义（P＜0.05）。TS-RCA组的枸橼酸溶液输注量低于S-RCA组，组间差异有统计学意义（t=3.351，P=0.011），见表1。

表1 血液透析患者抗凝有效率及枸橼酸输注量比较

2.2 S-RCA与TS-RCA透析前后血气、电解质、凝血变化 透析前后S-RCA组和TS-RCA组的iCa2+、iNa+、pH值、ALT、AST水平变化差异无统计学意义（P>0.05）。透析后两组HCO3-升高，与透析前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。S-RCA组和TS-RCA组APTT和PT延长，但与透析前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

表2 S-RCA与TS-RCA透析前后血气、电解质及凝血指标比较（±s）

表2 S-RCA与TS-RCA透析前后血气、电解质及凝血指标比较（±s）

注：与同组透析前比较，a P＜0.05

组别 例数 iCa2+（mmol/L） iNa+（mmol/L） HCO3-（mmol/L） pH值S-RCA组 109透析前 1.03±0.08 140.44±4.67 20.58±3.21 7.36±0.07透析后 0.92±0.13 142.71±3.86 25.46±4.42a 7.40±0.05 TS-RCA组 113透析前 1.12±0.11 140.21±5.92 19.60±3.45 7.33±0.08透析后 0.91±0.15 141.64±4.07 24.87±2.99a 7.41±0.06 APTT（s） PT（s） ALT（U/L） AST（U/L）38.54±9.26 14.22±1.12 32.27±8.84 35.51±6.69 43.18±7.76 15.61±2.44 31.63±7.76 36.04±5.28 40.11±8.81 13.47±1.17 29.96±9.35 34.97±6.58 44.24±9.35 15.09±1.82 30.74±8.90 35.13±6.79

2.3 3组透析充分性和不良反应比较 S-RCA组和TS-RCA组的Kt/V为 （1.26±0.18）、（1.31±0.15），均高于无肝素组的（1.02±0.22），组间差异有统计学意义（P＜0.05）。3组透析后均未出现出血加重或新发出血。S-RCA组2例次、TS-RCA组3例次在血液透析过程中出现唇周及四肢麻木症状，给予葡萄糖酸钙输入后症状消失。未出现抽搐、心律失常。3组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

肾功能衰竭患者多有血小板黏附和聚集功能障碍，合并出血倾向的发生率较高。在几种有出血倾向的血液透析抗凝技术中，无抗凝剂透析费用低廉，但是易导致透析膜纤维蛋白沉积。无抗凝剂透析凝血发生率高，国外的一项纳入了7个国家、10个中心252名终末期肾病患者的随机对照开放试验数据显示，无肝素透析的凝血风险是5%～35%［8］。在本研究中，无肝素组的抗凝有效率也低于使用枸橼酸抗凝的两组，少数患者因抗凝效果不理想而提前下机。

枸橼酸盐能与游离钙结合成难以解离的可溶性枸橼酸盐复合物，阻止凝血酶原转化成凝血酶，起到抗凝作用［9］。经典的RCA方案繁琐，简化RCA方案的推出使其逐渐在临床推广［10］。但是简化RCA方案也存在一定弊端，枸橼酸经过透析器时会被清除60%以上，抗凝效果明显下降，尤其是血流速度较慢的静脉壶更容易出现凝血。增加枸橼酸抗凝剂剂量会增加超滤量，为解决这一矛盾，在保持总枸橼酸输注量不变的前提下，分透析器前和静脉壶部位两段法输注就可以加强静脉壶抗凝，在不增加患者枸橼酸代谢负荷的前提下可以改善抗凝效果。近几年，两段法抗凝的应用逐渐增多，但是各中心透析方案存在差别，透析液中iCa2+浓度不同，枸橼酸浓度不同，枸橼酸流量设置也不同。本中心选择了4%枸橼酸钠220 ml/min动脉端血泵前使用，同时在静脉壶使用4%枸橼酸20 ml/min。数据结果显示3组患者中，TS-RCA组的抗凝有效率最佳，且在透析前后的iNa+、HCO3-、pH水平差异无统计学意义。说明较低剂量的枸橼酸亦可以达到较好的抗凝有效性。

总体而言，对于高出血风险血液透析患者，简化局部枸橼酸抗凝和两段式枸橼酸抗凝的抗凝有效率和透析充分性均优于无抗凝剂方案。与简化枸橼酸抗凝相比，两段式枸橼酸抗凝可以减少静脉壶凝血且不会增加患者低钙血症的发生率，较低剂量的两段式枸橼酸抗凝安全有效。