脑胶质瘤术后放疗联合通窍活血汤加减及替莫唑胺治疗的疗效及安全性

王春杰，马洋洋，张运涛

(1. 北京中医医院平谷医院，北京 101200；2. 北京大学肿瘤医院，北京 100142)

脑胶质瘤是一种容易复发的脑部肿瘤，由于发病位置、肿瘤性质不同，患者在临床上的表现及预后也存在较大差异，轻者会对生活质量产生影响，重者则可致残，甚至危及生命[1]。手术为临床治疗脑胶质瘤的主要手段，可清除大部分肿瘤，但可能对患者脑功能产生较大创伤，且术后并发症较多，易复发，多需辅以放化疗治疗[2-3]。近年来，中医辅助治疗肿瘤的研究增多，证实可改善生活质量，有一定增效减毒作用。脑胶质瘤属于中医学“头痛”“癥瘕”“眩晕”等范畴，认为该病的发生多由机体阴阳失调、脏腑失和、痰湿凝结，导致痰瘀互结而形成[4]。对于气滞血瘀型患者治宜活血化瘀、理气止痛。本研究比较了脑胶质瘤术后辅以放疗及替莫唑胺治疗与联合通窍活血汤加减治疗的临床疗效及安全性，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①经CT、MRI等影像学检查确诊为脑胶质瘤；②与《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南(2015)》[5]中人脑胶质瘤诊断标准相符，且早期发病后手术治疗者，肿瘤切除>70%；③参考文献[6]中医辨证属于瘀血阻络证；④预期生存期>6个月，血小板计数≥100×109/L,中性粒细胞计数≥1.5×109/L，能耐受放化疗；⑤临床资料完整，自愿参与研究，且签署同意书。

1.2排除标准 ①伴精神病症者；②对本研究使用药物过敏者；③合并重要脏器如肝脏、心脏等功能不全者；④伴认知障碍者；⑤拒绝参与研究者；⑥治疗前2周内有激素类药物治疗史者。

1.3一般资料 本研究遵循《赫尔辛基宣言》及相关伦理要求，入组2018年1月—2020年1月在北京中医医院平谷医院治疗且符合上述标准的脑胶质瘤术后患者62例，按照随机数字表法分为2组：对照组31例，男20例，女11例；年龄23～71(46.8±8.6)岁；肿瘤类型：幕上胶质瘤19例，桥脑胶质瘤12例。研究组31例，男21例，女10例；年龄22～71(46.7±8.5)岁；肿瘤类型：幕上胶质瘤20例，桥脑胶质瘤11例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。

1.4治疗方法

1.4.1对照组 术后4周进行标准放疗6周，然后开始口服替莫唑胺胶囊(江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字H20040637，规格:50 mg×7粒)，初始药量150 mg/(m2·次)，每日1次，第1～5天，28 d为1个周期；治疗过程中检查血象，对于血小板数、中性粒细胞数不低于100×109/L、1.5×109/L者，第5周开始用药剂量调整为200 mg/(m2·次)，每日1次，第1～5天，持续用至肿瘤进展或患者拒绝应用。

1.4.2研究组 术后放疗及替莫唑胺胶囊使用剂量、方式与对照组完全一致，在开始替莫唑胺胶囊治疗同时口服通窍活血汤。方药组成：赤芍12 g、桃仁10 g、红花10 g、枳壳10 g、当归10 g、川芎10 g、丹参30 g、莪术10 g、白花蛇舌草30 g、香附10 g、石决明30 g、蔓荆子15 g。加减：肢体麻木者加地龙、黄芪、鸡血藤；反应迟钝、心悸耳鸣者加牡丹皮、葛根、石菖蒲、远志、磁石；惊厥抽搐、烦躁发热者加羚羊角、钩藤、僵蚕；纳呆者加砂仁、焦三仙、鸡内金；胸闷呕恶者加竹茹、清半夏；头痛眩晕者加天麻、钩藤、白蒺藜。上述药物水煎300 mL分早晚2次温服，每日1剂，连服8周。

1.5观察指标

1.5.1生活质量评分 于治疗前及治疗14周后采用健康调查简表(SF-36)[7]评估2组患者的生活质量，内容包括心理健康、情感角色限制、社会功能、活力、一般健康、躯体疼痛、躯体职能及躯体机能，满分为100分，得分越高生活质量越高。

1.5.2血清学指标水平 2组均于治疗前及治疗14周后清晨空腹状态下抽取外周静脉血，选取酶联免疫吸附法、日立7600-020型生化分析仪及上海荣盛生物公司提供的试剂盒检测炎性相关因子[白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]和肿瘤标志物[多效生长因子(PTN)、可溶性白细胞介素-2受体(SIL-2R)]水平，操作严格按说明书进行。

1.5.3临床疗效 治疗14周后评估2组近期疗效。完全缓解:临床症状与目标病灶彻底消失；部分缓解：临床症状有所改善，病灶基线长径缩小总和≥30%；稳定：病灶基线长径总和缩小30%以下，或增长20%以下；进展：病灶基线长径总和增长≥20%，或有新病灶产生。总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数)/总例数×100%。

1.5.4不良反应 观察2组患者在治疗期间可能出现的不良反应情况(头皮溃疡、头痛、造血系统反应、胃肠反应等)。

2 结 果

2.12组生活质量评分比较 2组治疗前生活质量各项评分比较差异无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后生活质量各项评分均较治疗前明显升高(P均<0.05)，研究组治疗后各项评分明显高于对照组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组脑胶质瘤患者治疗前后生活质量评分比较分)

组别例数一般健康治疗前治疗14周后整体疼痛治疗前治疗14周后躯体职能治疗前治疗14周后躯体机能治疗前治疗14周后研究组3158.64±6.4280.69±7.23①56.86±6.1778.52±7.11①59.03±6.1480.03±7.08①60.03±6.1680.89±7.22①对照组3158.51±6.2771.42±6.78①56.98±6.2768.07±6.39①58.96±6.0769.24±6.35①60.18±6.0969.38±6.41①t0.0654.1830.0614.8890.0365.0740.0775.331P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

2.22组血清炎性相关因子水平比较 2组治疗前IL-6、TNF-α水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后IL-6、TNF-α水平均较治疗前明显降低(P均<0.05)，研究组治疗后各项指标水平明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表2 2组脑胶质瘤患者治疗前后血清因子水平比较

2.32组肿瘤标志物水平比较 2组治疗前PTN、SIL-2R水平比较差异无统计学意义(P均>0.05)；2组治疗后PTN、SIL-2R水平较治疗前明显升高(P均<0.05)；研究组治疗后PTN、SIL-2R水平明显低于对照组(P均<0.05)。见表3。

表3 2组脑胶质瘤患者治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.42组疗效比较 治疗14周后，研究组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组脑胶质瘤患者治疗14周后疗效比较 例(%)

2.52组不良反应比较 研究组不良反应发生率明显低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组脑胶质瘤患者不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

脑胶质瘤又称为脑胶质细胞瘤，是一种临床常见的原发性颅脑肿瘤疾病，占颅内肿瘤的40%～50%[8]。该病的病因至今尚不清楚，相关研究认为其发生与高剂量电离辐射及高外显率基因遗传突变有关[9]。该病临床主要分为良性与恶性，良性患者的病情进展较为缓慢，但病程长，且伴发明显的视觉障碍、头痛等症状，对患者身心健康有严重影响；恶性患者的病情进展十分迅速，症状危重，对患者生命安全造成严重威胁[10]。手术切除是治疗脑胶质瘤的最基本、最直接方式，也是首选治疗方法。尽管现代显微手术技术在不断进步，但术后早期MRI复查证实，约70%左右的脑胶质瘤可达到术后完全切除，且手术治疗对患者创伤较大，患者康复效果不甚理想[11]。化疗是脑胶质瘤的重要辅助治疗方法，对于新诊断的恶性胶质瘤患者，目前认为替莫唑胺同步放疗结合辅助化疗方案是其标准治疗方案，对于无法手术或手术切除后仍存有遗留病灶的脑胶质瘤患者也应尽快施行化疗[12]。替莫唑胺可在生理pH条件下快速转化为活性化合物，后者则可通过DNA鸟嘌呤的O6、N7位点上的甲基化发挥细胞毒作用以达到杀灭癌细胞目的[13]。但需要注意的是应用该药物治疗脑胶质瘤可出现诸如恶心、呕吐、便秘、疲乏、头痛、眩晕、贫血等不良反应，该药也具有一定的致癌、致畸与生殖毒性，临床应用需谨慎。

我国中医文献中并无“胶质瘤”的病名记载，但在头风、真头痛等疾病中有类似症状的论述。如“头项囟顶脑户中痛，目如脱”“真头痛，头痛甚，脑尽痛，手足寒至节，死不治”“头目久痛，卒视不明者，死”等，这些记载与脑胶质瘤的临床表现及预后非常相似。中医学认为，该病的发生病位虽然在脑，但与肝、脾、肾等脏腑密切相关，其中痰、瘀、毒、虚为其主要的病理因素[14]。由于先天不足、房劳、惊恐伤肾等致肾脏亏虚，脑失所养，诸邪乘虚而入，脑部清阳不升，津液输布不利，瘀血与痰浊互结酿毒，积于脑部，从而发为胶质瘤。对于瘀血阻络为主的脑胶质瘤患者临床主要表现为头痛头胀、痛如锥刺、面色晦暗、视物模糊、口唇青紫、舌质紫黯、脉细涩等，此时可用通窍活血汤加减治疗。方中赤芍、桃仁、红花、当归、川芎、丹参养血活血、化瘀通络，莪术祛瘀破癥，香附、枳壳行气活血、调理气机，石决明清肝明目、平肝熄风，蔓荆子清利头目、止头痛，白花蛇舌草清热解毒、消瘤抗癌，全方共奏活血祛瘀、通络止痛、消瘤抗癌之效。现代药理研究证实，通窍活血汤复方对血栓诱导剂所致的脑血栓有抑制作用，不仅可降低脑缺血大鼠脑组织含水量、脑指数，降低MDA含量，还可降低脑缺血大鼠脑组织中炎性因子如TNF-α含量，提高SOD等抗氧化酶活性[15]。该复方具有较显著的脑缺血保护作用，其作用与抗脑血栓形成、抑制过氧化反应、减轻脑水肿等机制有关[16]。白花蛇舌草具有广谱的抗肿瘤细胞作用，可抑制多种肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，且有抗肿瘤细胞转移和抗血管新生作用[17]。

肿瘤标志物作为肿瘤细胞表面上的特异性分子，可用于诊断肿瘤及判定良恶性。PTN作为一种多效性生长因子，可促进肿瘤细胞转移、增殖，而SIL-2R可对免疫功能产生抑制[18]。IL-6、TNF-α为常见炎性因子，脑胶质瘤患者机体内的IL-6、TNF-α水平会明显上升，可反映人脑胶质瘤患者的病情严重情况[19]。本研究中，研究组治疗后生活质量评分、总有效率较对照组高，IL-6、TNF-α、PTN、SIL-2R水平与不良反应发生率较对照组低。提示术后放疗同时联合通窍活血汤加减及替莫唑胺化疗治疗脑胶质瘤具有协同效应，可显著发挥抗肿瘤、抑制肿瘤转移增殖作用，有助于降低机体炎性反应，改善患者近期生活质量，且可在一定程度上减少替莫唑胺的不良反应，进一步提升患者生活质量及用药安全性。

综上所述，脑胶质瘤术后放疗辅以通窍活血汤加减及替莫唑胺治疗可有效抑制患者病情进展，减少不良反应，提高患者生活质量。但是本研究病例数量较少，未进行远期随访，还需要进一步验证。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。