阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征对急性缺血性卒中患者脑血管反应性的影响

嵇朋，屈雪萍，江利敏，郭向东，孙根，刘松灿，孟凡超，李小刚

阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）患者卒中风险是普通人群的3倍[1]。脑血管反应性（cerebrovascular reactivity，CVR）是指脑血管通过调节毛细血管和小动脉的血管内径来调控脑血流量的能力[2]。研究发现CVR与缺血性卒中的发生、复发及预后密切相关[3]。已有研究报道OSAHS可引起CVR的下降[4]，但OSAHS对缺血性卒中患者CVR影响的研究较少，且因为CVR的测定方法及标准不一致，现有研究对缺血性卒中患者OSAHS和CVR关系的结论并不一致[5]。本研究利用TCD分析OSAHS对急性缺血性卒中患者CVR的影响，探讨OSAHS影响患者预后的可能机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性连续收集2017年10月-2020年8月郑州市第三人民医院神经内科收治的住院急性缺血性卒中患者。

入组标准：①年龄18～85岁；②符合全国第四届脑血管病学术会议修订的缺血性卒中诊断标准[6]，且经头颅MRI证实；③发病72 h内；④发病2周时接受多导睡眠监测（polysomnography，PSG），之后24 h内完成TCD检查；⑤同意参与研究并签署知情同意书。

排除标准：①有任何程度意识障碍；②基础氧饱和度＜90%；③已进行持续正压通气治疗的OSAHS；④存在咽喉部肌肉功能障碍、吞咽困难及舌后坠阻塞呼吸道；⑤既往有卒中或其他神经系统疾病史，如神经肌肉接头处传递障碍、神经退行性疾病；⑥行PSG前14 d内曾服用可能影响呼吸的药物（如地西泮类）；⑦中枢性或混合性睡眠呼吸暂停低通气综合征；⑧任何原因不能配合或不同意完成PSG检查；⑨颞窗穿透性欠佳。

本研究通过郑州市第三人民医院医学伦理委员会批准（伦理批号：2020-04-038-K01）。

1.2 方法

1.2.1 资料收集及随访 收集入组患者的临床资料，包括年龄、性别、BMI、既往史（高血压、糖尿病、心房颤动）、入院时NIHSS评分及LDL-C水平。患者入院2周时完善PSG检查，完成PSG检查后24 h内进行TCD检查，检测CVR，具体指标包括平静呼吸时、屏气后大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）的平均血流速度（Vm）和屏气指数（breath holding index，BHI）。对患者进行发病后3个月的门诊随访，评定NIHSS评分。

1.2.2 阻塞型睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断标准及分组 OSAHS的诊断依据2002年中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸障碍学组制定的《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》中的诊断标准和PSG检查的呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）结果[7]。PSG检查使用Alice-5PSG记录仪（美国伟康）。患者在检查前不应用影响呼吸及睡眠的食物及药物，睡前尽量少饮水，检查前不午休。

根据是否合并OSAHS及AHI值将患者分为非OSAHS组（AHI＜5次/小时）、轻度OSAHS组（AHI 5～15次/小时）和中重度OSAHS组（AHI＞15次/小时）。

1.2.3 TCD检查 TCD检查采用的德力凯9D经颅多普勒检测仪及1.6 MHz多普勒探头，上午在安静的检查室内完成。患者取平卧体位，利用头架将探头固定，选取双侧颞窗部位，将1.6 MHz探头（2个）于该处固定，在MCA 55～65 mm深度分别检测患者平静呼吸时的血流速度（平静时Vm）、屏气30 s结束后6 s时的血流速度（屏气末Vm），均测定3次，取均值，计算BHI，计算公式为：BHI=[(屏气末Vm-平静时Vm)/平静时Vm]×100%，BHI＜0.69为异常[8]。

1.2.4 数据分析 比较非OSAHS组、轻度OSAHS组和中重度OSAHS组间基线资料、CVR指标（平静呼吸Vm和BHI），及3个月随访NIHSS评分的差异。在中重度OSAHS组中，分析CVR指标与入院时和发病3个月时NIHSS评分的相关性。

1.3 统计学方法 所有数据应用SPSS 22.0软件进行统计分析，计数资料用百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验；正态分布的计量资料用表示，均数间比较采用方差分析，两均数间比较采用LSD-t检验；偏态分布的计量资料用M（P25～P75）表示，组间比较采用秩和检验。相关性分析采用Spearman相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义，χ2检验和秩和检验中的两两比较时进行alpha校正，以P＜0.017为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 研究共纳入228例患者，年龄43～75岁，平均58.9±10.7岁，男性140例（61.4%），其中非OSAHS组49例，轻度OSAHS组42例，中重度OSAHS组137例。

三组患者年龄、性别、LDL-C、糖尿病和心房颤动患病率、发病时NIHSS评分差异无统计学意义；三组BMI、高血压比例、3个月时NIHSS评分差异有统计学意义，其中，中重度OSAHS组BMI、高血压比例、3个月时NIHSS评分均高于非OSAHS组，差异有统计学意义，P值分别为0.009、0.001和0.004（表1）。

表1 三组患者基线资料比较

2.2 三组脑血流动力学比较 三组患者平静呼吸时MCA的Vm、BHI差异有统计学意义，其中，中重度OSAHS组Vm低于非OSAHS组（P=0.010）和轻度OSAHS组（P=0.007），BHI也低于非OSAHS组（P=0.002）和轻度OSAHS组（P=0.001）；轻度OSAHS组Vm、BHI与非OSAHS组差异无统计学意义（表2）。

表2 三组脑血流动力学指标比较

2.3 相关性分析 中重度OSAHS组的入院时NIHSS评分与平静呼吸时MCA的Vm（r=0.372，P=0.342）、BHI（r=0.137，P=0.439）无相关性；发病3个月时NIHSS评分与平静呼吸时MCA的Vm（r=-0.696，P＜0.001）、BHI（r=-0.832，P＜0.001）呈负相关。

3 讨论

OSAHS可导致高血压、心律失常、冠心病和卒中风险增加，在人群中的发病率为2%～26%，在中年人群中为9%～24%[5，9]。OSAHS目前被认为是影响缺血性卒中预后的重要因素，但其影响患者预后的机制尚无定论[3，10]。有研究显示OSAHS患者的CVR功能受损[4]，功能MRI研究也显示，OSAHS患者的全脑血流量明显下降[11]，OSAHS是否可通过干扰CVR来影响缺血性卒中患者的预后是研究者目前比较关注的问题。本研究从临床角度分析伴OSAHS的急性缺血性卒中患者CVR的变化情况，为OSAHS对急性缺血性卒中预后的影响提供可能的理论依据。

脑血流量受CVR的调节，OSAHS可能通过损伤CVR降低脑血流量，导致缺血性卒中的不良预后。为了分析不同严重程度OSAHS对缺血性卒中患者预后及CVR的影响，本研究根据AHI将OSAHS患者分为轻度OSAHS组和中重度OSAHS组。在一般资料和3个月临床预后的比较中发现，中重度OSAHS组3个月时NIHSS评分显著高于非OSAHS组，基线BMI和高血压患者比例也显著高于非OSAHS组，而轻度OSAHS组上述指标与非OSAHS组差异无统计学意义。研究结果提示中重度OSAHS会影响缺血性卒中患者的短期预后，但轻度OSAHS对患者短期预后的影响不明显。

本研究的CVR指标采用的是MCA的数据，结果显示，中重度OSAHS患者MCA的Vm和BHI均显著低于非OSAHS组和轻度OSAHS组，而轻度OSAHS患者和非OSAHS患者的CVR指标无显著差异。研究结果提示，对于缺血性卒中患者，轻度OSAHS未造成CVR功能的显著下降，当OSAHS进展到中度以上时，才会导致CVR功能的明显损伤。既往也有研究分析不同程度OSAHS对CVR的影响，结果同样显示中重度OSAHS可造成显著的CVR功能下降，而轻度OSAHS患者的CVR损伤并不显著[12-14]。研究者认为中重度OSAHS患者BHI下降表明MCA的自动调节能力受损，由此导致的脑血流动力学改变会影响缺血性卒中患者的预后[13]。

脑血管的自动调节主要依靠血管内皮细胞的功能，OSAHS患者体内的高碳酸血症可导致血液中H+增加，从而激活内皮细胞膜的电压门控K+通道，同时，内皮细胞超极化会降低细胞内钙离子的浓度，导致血管松弛和血管扩张，增加脑血流量，改善脑缺氧的程度，保护脑细胞。上述机制在脑血管自动调节脑血流量的过程中发挥着重要的作用[15]。而中重度OSAHS患者持续的高碳酸血症使脑血管对高碳酸血症的反应性下降，从而破坏脑血管这些保护机制，加重急性缺血性卒中患者脑缺血缺氧的病理过程[16]，这可能是CVR下降的机制，为OSAHS从血流动力学方面导致急性缺血性卒中的不良预后提供了可能的生理病理学解释。

本研究还在中重度OSAHS组中对CVR指标与NIHSS评分的相关性进行了分析，结果显示，中重度OSAHS患者平静呼吸时MCA的Vm和BHI与急性缺血性卒中患者入院时的NIHSS评分无相关性，但与患者发病3个月时的NIHSS评分呈负相关，即对于伴有中重度OSAHS的缺血性卒中患者，其CVR功能下降得越显著，3个月时的神经功能越差。CVR间接反映脑血管储备能力。既往研究显示，缺血性卒中患者神经功能缺损与脑血管储备功能损伤有紧密关联，脑血管储备功能降低的患者预后相对较差[17]。本研究的结果也进一步证实了既往研究的结论。

本研究结果表明伴有中重度OSAHS的急性缺血性卒中患者CVR下降更明显，因此，临床工作者应重视对急性缺血性卒中患者进行PSG检查，及时筛查出伴有OSAHS，尤其是中重度OSAHS及CVR下降的患者，积极给予其早期干预。本研究的样本量相对较小，观察指标较少，对一些可能影响CVR的指标没有分层和细化分析，如高血压对脑组织血流动力学的影响较大，本研究只是简单分析了高血压的比例，并没有分析血压具体的变异性对预后的影响，期待进一步的研究对OSAHS与缺血性卒中的关系进行更深入的探索。

【点睛】本研究从临床角度证实伴中重度OSAHS的急性缺血性卒中患者的CVR明显下降，而且CVR的下降可能与急性缺血性卒中患者的预后不良有关。