脑脉利颗粒对急性缺血性卒中的临床疗效评价

李小刚，杨东东，胡波，周成芳，李文涛，庄慧魁，周佩洋，汪青松，陈会茹，宋颖民0，宋冬晶，崔建忠，王化刚

缺血性卒中是常见的卒中类型，占卒中的60%～80%，缺血性卒中急性期通常采用溶栓、介入、抗血小板、抗凝、神经保护、降纤及对症治疗的方法进行治疗[1]。尽管上述治疗能有效改善患者预后，但在部分患者中仍存在疗效欠佳等治疗问题，如阿司匹林是指南推荐的缺血性卒中防治的基石，但部分患者因存在药物抵抗而治疗无效[2]。中西医结合治疗缺血性卒中能进一步减轻患者的神经功能缺损，改善临床症状及减少后遗症的发生[3-4]。根据我国指南推荐，中西医结合治疗应在缺血性卒中的急性期尽早开展[5]。目前口服中成药主要用于卒中恢复期，寻找能够在急性期与西药相结合的有效中药对缺血性卒中的治疗至关重要。本研究通过对缺血性卒中急性期患者使用脑脉利颗粒并观察患者90 d的NIHSS、Barthel指数（Barthel index，BI）、mRS评分来探讨脑脉利颗粒对患者短期预后的影响，并评估其临床疗效与安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究。选择2015年5月-2018年3月北京市、上海市、湖北省、四川省、山东省、黑龙江省、河北省等省市的13家研究中心神经内科收治的缺血性卒中急性期患者。采用分层区组随机化方法，借助SAS 9.3统计软件给定种子数，产生受试者的随机编码表及分配匿藏，将患者分为治疗组和对照组。本研究为双盲设计，采用二级设盲。

入选标准：①前循环缺血性卒中，符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》缺血性卒中诊断标准[6]；②发病后7～14 d；③NIHSS评分4～20分；④年龄50～80岁；⑤首次发病或复发性缺血性卒中但未遗留神经功能缺损（此次发病前mRS 0～1分）；⑥患者及家属同意参与本研究并签署知情同意书。

排除标准：①既往6个月内有脑出血病史；②存在意识障碍；③发病后进行了静脉溶栓或血管内治疗（如动脉溶栓、取栓、超早期血栓抽吸和支架成形术等）；④经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病、风湿性心脏病、代谢紊乱等其他病因所致卒中；⑤TIA、脑出血、蛛网膜下腔出血和无症状脑梗死；⑥不能口服用药；⑦有口服抗凝药史；⑧合并其他影响肢体活动的功能性疾病；⑨合并无法控制的严重高血压[经治疗后收缩压≥160 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]或糖尿病（血糖≥22.22 mmol/L）；⑩合并活动性溃疡或有出血倾向；合并严重循环、呼吸系统疾病及慢性肝脏、肾脏功能障碍者；妊娠或哺乳期女性；残疾患者；已知对本药物成分过敏及过敏体质者；研究者认为不适合入选或患者有影响研究因素的情况；3个月内参加过其他临床试验。

本研究经北京大学第三医院医学伦理委员会审查和批准[批准号：（2015）药伦审第（08-2）号]。

1.2 治疗方法 两组均按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》，给予抗血小板聚集、调节血脂、控制血压等标准药物治疗[6]。对照组在常规治疗基础上加用脑脉利颗粒模拟剂，每次10 g，3次/日，连续使用20 d；治疗组在常规治疗基础上加用脑脉利颗粒（江苏柯菲平医药股份有限公司），每次10 g，3次/日，连续使用20 d。

1.3 数据收集及终点事件 收集入组患者的性别、年龄等人口学信息；血管危险因素（既往高血压、糖尿病、冠心病、卒中、高脂血症病史），入组时BMI、收缩压和舒张压等临床资料；记录此次发病前用药史（包括抗血小板聚集、溶栓药物及心脑血管疾病相关的中药制剂）、物理治疗（包括针灸、耳针、电针、脉冲、电刺激）、康复治疗及药物过敏史。

由接受过培训的医师采用标准指导语及统一量表对患者进行NIHSS、BI及mRS评估，分别在基线、治疗后30 d、60 d和90 d进行NIHSS和BI的评分，在基线和治疗后90 d进行mRS的评分，以mRS≤2分为功能独立。随访90 d内心脑血管事件的发生率，包括心肌梗死、缺血性卒中和TIA，以分析脑脉利颗粒对缺血性卒中二级预防的疗效。安全性指标包括一般身体检查、心电图及实验室血常规、尿便常规与凝血功能检查等异常结果，在基线及治疗后90 d进行评估。

1.4 统计学方法 统计分析采用SPSS 9.3统计软件，计数资料以例数和率表示，组间比较采用χ2检验；计量资料符合正态分布，以表示，组间比较采用独立样本t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

研究共入组190例患者，治疗组95例，对照组95例，其中治疗组完成93例（2例脱落），对照组完成94例（1例脱落），最终187例纳入统计分析，其中男性108例，女性79例，年龄50～80岁。

2.1 一般资料比较 治疗组和对照组的年龄、性别分布等人口学信息差异无统计学意义，既往血管危险因素的发生率、既往治疗和入院查体等指标的差异也没有统计学意义（表1）。

表1 治疗组和对照组临床资料比较

2.2 治疗组和对照组治疗有效性比较 发病后90 d NIHSS评分结果显示，治疗组低于对照组，差异有统计学意义；发病后60 d及90 d BI评分结果显示，治疗组高于对照组，差异具有统计学意义（表2）。

表2 治疗组和对照组治疗有效性比较

90 d随访时，治疗组mRS缺失43例，对照组缺失52例，故纳入90 d功能独立分析的患者为治疗组50例，对照组52例，治疗组功能独立率为70.00%（35/50），对照组为45.24%（19/42），治疗组90 d功能独立率高于对照组（P=0.016）。

两组90 d内发生心脑血管事件的例数为治疗组1例（缺血性卒中），对照组0例，两组治疗期间心脑血管事件发生率差异无统计学意义（1.08%vs0）。

2.3 治疗组和对照组安全性结局比较 治疗期间治疗组出现肝功异常1例（1.08%），肾功能异常1例（1.08%），对照组治疗期间未出现不良反应，两组差异无统计学意义。

3 讨论

本研究的结果提示，常规药物联合脑脉利颗粒治疗对缺血性卒中急性期患者的神经功能缺损、日常生活能力及残障方面的改善优于常规治疗，这种差异在发病后90 d时更为显著。90 d随访时，治疗组的NIHSS和BI评分均显著优于对照组，60 d随访时，治疗组BI评分优于对照组，而30 d随访时，治疗组和对照组的NIHSS和BI评分差异无统计学意义。脑脉利颗粒治疗对急性缺血性卒中患者发病后短期内神经功能和生活独立能力的改善并不显著的原因可能是本研究严格限定急性期合并用药并禁止其他类似作用药物的使用，给患者入组带来一定困难，研究样本量较小，因此两组的NIHSS评分在30 d和60 d随访时未体现出显著差异。另外，本研究治疗组和对照组90 d的心脑血管事件发生率无显著差异。在后续研究中可增加研究样本量或延长随访期，以确证脑脉利颗粒对缺血性卒中患者短期神经功能恢复和心脑血管事件复发的影响。

炎症反应是缺血性卒中后病理损伤的重要机制之一，脑缺血后血脑屏障破坏、炎性细胞活化与浸润可诱发和加重炎症反应，引发一系列复杂的病理反应，导致脑组织损伤[7-9]。既往研究提示，脑脉利颗粒可抑制TNF、IL-6等炎症因子的释放，减少白细胞黏附，具有明显的抗炎作用[10]。另外，内源性血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受体是缺血性卒中后内源性促血管新生的重要因素，也是影响卒中后神经发生的重要神经营养因子[11-13]。近期研究提示血管新生对缺血性卒中患者的预后改善有促进作用，血管新生是缺血性卒中治疗可能的潜在靶点[14]。脑脉利颗粒的前期研究显示，其能通过提高VEGF受体表达促进血管新生，提示其改善缺血性卒中患者预后的潜在机制可能与其促血管新生有关。

本研究的结果显示，缺血性卒中急性期在常规治疗的基础上联合应用脑脉利颗粒可减轻患者的神经功能缺损与残障，同时提高患者的日常生活能力，并有效改善患者短期预后，且治疗安全性良好。脑脉利颗粒为缺血性卒中急性期的口服药物治疗提供了新的选择，为缺血性卒中的中西医结合治疗提供了新思路。

【利益冲突】所有作者均申报无利益冲突。

【点睛】本研究通过多中心、前瞻性、随机对照和双盲设计，分析了脑脉利颗粒联合标准内科治疗对急性缺血性卒中的疗效，结果显示脑脉利颗粒可以改善患者的短期预后且不增加不良反应，但限于样本量较小和随访时间较短，未发现脑脉利颗粒有利于缺血性卒中的短期二级预防。