西妥昔单抗与化疗一线治疗KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌的疗效及预后因素分析

张令巧

结直肠癌为临床临床常见恶性肿瘤，约25%的患者刚确诊时已出现局部或远处转移，使得临床治疗难度较大，预后较差[1]。临床治疗转移性直肠癌以化疗为主，且是多药联合进行综合治疗，以伊立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶等药物应用广泛，但经临床实践发现，两种药物联合方案的有效率较低，三种药物联合方案能够提高治疗效果，但会引起强烈的应激反应，部分患者往往因无法耐受毒副反应而被迫中止治疗，临床治疗局限性较大[2]。随着医学技术的发展，对肿瘤研究已进入分子靶向时代，为恶性肿瘤治疗提供新的思路。西妥昔单抗能够特异性靶向表皮生长因子受体，阻止配体与其结合，对肿瘤细胞的生长、转移起到抑制，促进癌细胞凋亡[3]。但在KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌中仍有30%患者经西妥昔单抗治疗无效，关于是否存在其他因素影响西妥昔单抗的治疗效果仍存在较大争议[4]。鉴于此，本研究进一步分析西妥昔单抗与化疗一线治疗KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌的疗效及预后因素。现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月至2017年12月我院收治的KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌患者70例，均符合纳入标准且获得患者同意。其中男性39例，女性31例；年龄35～75岁，平均年龄(55.34±5.85)岁；肿瘤部位：左半结直肠54例，右半结肠16例；分化程度：高分化8例，中分化39例，低分化23例；肿瘤转移部位：远处淋巴结24例，肝49例，肺9例。

1.2 入选标准

纳入标准：①经病理检查确诊；②CT、MRI检查存在转移病灶；③基因检测为KRAS/RAS野生型；④首次接受系统抗肿瘤治疗；⑤自愿参与并签署中知情同意书。排除标准：①伴有心、肝、肺、肾功能严重衰竭；②疾病进展快速；③预计生存期<3个月；④伴有凝血功能障碍；⑤治疗期间出现无法耐受的不良事件。

1.3 方法

所有患者均进行西妥昔单抗、化疗一线治疗，治疗前进行预防性抗过敏处理。用药方案：西妥昔单抗(Merck Europe B.V.，批准文号S20171039)，初次给药400 mg/m2，2h内完成输注，之后单周250 mg/m2、双周500 mg/m2，1 h内完成输注，2周为1个周期。化疗方案：(1)以伊立替康为基础：①FOLFIRI：150～180 mg/m2伊立替康+400 mg/m2亚叶酸钙+400 mg/m2氟尿嘧啶，上述药物均于第1 d静脉滴注，后将氟尿嘧啶2400 mg/m2泵入，连续48 h，2周为1个周期。②XELIRI：150～180 mg/m2伊立替康+卡培他滨0.8～1.0 mg/m2，静脉滴注伊立替康第1 d；口服卡培他滨，2次/d，第1～10 d，2周为1个周期。③单药伊立替康，180 mg/m2静滴，第1 d，2周为1个周期。(2)以奥沙利铂为基础：①XELOX：85 mg/m2奥沙利铂+0.8～1.0 mg/m2卡培他滨，静滴奥沙利铂第1 d；口服卡培他滨，2次/d，第1～10 d，2周为1个周期。②FOLFOX：85 mg/m2奥沙利铂+400 mg/m2亚叶酸钙+400 mg/m2氟尿嘧啶，上述药物均于第1 d静脉滴注，后将氟尿嘧啶2400 mg/m2泵入，连续48 h，2周为1个周期。③奥沙利铂单用：130 mg/m2奥沙利铂，第1 d，2周为1个周期。其他方案：FOLFOXIRI：85 mg/m2奥沙利铂联合伊立替康方案，130～150 mg/m2伊立替康+400 mg/m2亚叶酸钙+400 mg/m2氟尿嘧啶，上述药物均于第1 d静脉滴注，后将氟尿嘧啶2400 mg/m2泵入，连续48 h，2周为1个周期。

1.4 观察指标

(1)治疗3个周期后，参照实体瘤疗效标准评估治疗效果[5]：①治疗3个周期后，病灶消失，维持时间>1个月为完全缓解；②治疗后，目标病灶最长径缩小>30%，维持时间>1个月为部分缓解；③目标病灶最长径缩小≤30%，或增加不及20%为稳定；④患者肿瘤最长径增加>20%，或出现新病灶为进展。完全缓解率与部分缓解率之和为总有效率。(2)对患者进行随访，记录患者无进展生存期及总生存时间。(3)观察患者治疗期间皮疹、腹泻、恶心呕吐、骨髓抑制等不良反应发生情况。(4)随访后，记录患者预后情况，死亡、再次复发、伴有严重并发症均为预后较差，否则为预后良好。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 治疗效果

70例KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌患者，治疗3个周期后，完全缓解1例，部分缓解43例，稳定20例，进展6例，治疗总有效率为62.86%(44/70)。

2.2 生存情况

截止2020年9月30日，所有患者中位随访时间为24.6个月，中位无进展生存时间9.1个月，中位总生存时间27.6个月。

2.3 用药安全性

西妥昔单抗治疗期间不良反应最常见的症状为皮疹，共发生52例，占74.29%，但未影响治疗进程。其他化疗方案引发的不良反应以恶心呕吐发生率最高，为44.29%(31/70)，腹泻次之，占38.57%(27/70)；偶见白细胞减少、骨髓抑制发生。所有不良反应经对症干预后均缓解，患者可耐受，未出现因无法耐受不良反应而终止治疗情况。

2.4 单因素分析结果

随访后，患者预后较差26例，预后良好44例。预后良好组右半结肠发病、多器官转移占比均低于预后不良组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组性别、年龄等对比，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。随访后，患者预后较差26例，预后良好44例。

表1 KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌预后不良危险因素单因素分析(例，%)

2.5 多因素分析结果

Logistic回归分析：右半结肠发病、多器官转移是KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌预后不良的独立危险因素(P<0.05且OR≥1)，见表2。

表2 KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌预后不良危险因素多因素分析

3 讨论

KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌是指KRAS/RAS基因尚未发生突变的正常状态，但其就像一个开关，在肿瘤细胞生长、血管生成等过程中具有调控作用，正常状态会对肿瘤细胞产生抑制，当出现突变时，则会对肿瘤细胞进行刺激，使其快速增长[6]。KRAS是1种常见癌基因，为表皮生长因子受体信号通路中的重要分子，RAS途径是介导表皮生长因子受体下游信活化的主要信号转导途径，故临床治疗KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌已从常规化疗转向靶向治疗，尤其针对表皮生长因子受体药物应用较多，已成为临床研究热点[7]。

既往转移性结直肠癌患者化疗方案多以伊立替康、奥沙利铂为主，两种化疗方案能够在一定程度上延长患者生存期，被临床列为一线、二线标准方案[8]。但随着广泛应用其弊端逐渐显现，如单药药效不理想、多药联合毒副反应严重、甚至部分患者出现耐药，导致治疗效果越来越不理想[9]。近些年，临床对肿瘤有了更深入认识，分子靶向药物成为恶性肿瘤治疗的新方向，较常规化疗明显延长患者生存时间，治疗效果获得临床认可，越来越多的KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌患者从中获益[10]。本研究结果显示，KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌患者，治疗总有效率为62.86%；中位随访时间为24.6个月，中位无进展生存时间9.1个月，中位总生存时间27.6个月；治疗期间不良反应以皮疹、恶心呕吐、腹泻腹泻最为常见，但经对症干预后均缓解，未影响治疗进程；Logistic回归分析：右半结肠发病、多器官转移是KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌预后不良的独立危险因素(P<0.05且OR≥1)。表明西妥昔单抗与化疗一线治疗KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌效果较好，毒副反应经对症干预后可耐受，但仍存在预后不良情况，可能受原发部位、转移情况影响。分析其原因为，不同部位肿瘤具有不同的分子特征，分子表型也有差异，对不同的化疗方案或靶向药物的敏感性也存在差异，右半结肠对药物敏感性远不如左半结肠者，故预后较差[11]。结直肠癌患者多器官转移患者预后较单器官转移患者差，多器官转移患者受损程度更严重，损伤范围广，机体负担大，故治疗效果差，预后不良。孙光源等[12]研究显示，西妥昔单抗联合化疗治疗K-Ras野生型转移性结直肠癌疗效确切，患者耐受不良反应，患者年龄、肿瘤部位、转移部位、分化程度及西妥昔单抗治疗时间可能是其疗效的影响因素。与本研究结果相似，进一步佐证西妥昔单抗治疗的有效性，但应重视相关影响因素，尽可能改善患者预后。

综上所述，KRAS/RAS野生型转移性结直肠癌患者采用西妥昔单抗与化疗一线治疗效果较好，毒副反应可耐受，但仍存在预后不良情况，原发部位、转移情况可能是影响患者预后的危险因素，临床需予以重视。