奥曲肽用于伊立替康相关迟发性腹泻的治疗经验总结

2020-12-03 19:51李汉初林玮婷林志良
医药前沿 2020年25期
关键词:伊立肠腔迟发性

李汉初 林玮婷 林志良

(1 澳门仁伯爵综合医院肿瘤科 澳门 999078)

(2 澳门仁伯爵综合医院麻醉科 澳门 999078)

伊立替康是DNA 拓扑异构酶I(TOPO I)抑制剂[1],一种应用在多种晚期肿瘤的细胞毒性药物,伊立替康的毒性主要包括严重的腹泻,骨髓抑制,及其他不良副作用包括恶心呕吐,脱发,急性乙酰胆碱能综合征等。

1.资料与方法

1.1 病例资料

55 岁,女性,于2001 年诊断卵巢癌Ⅲ期,经多次肿瘤减积术及曾接受多线化学/标靶治疗,包括卡铂、顺铂、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞、贝伐单抗、奥拉帕尼、依托泊苷、表柔比星、Liposome doxorubicin 及其他内分泌治疗。于2019 年11 月 CT 发现肿瘤进展(Progressive Disease,PD)。身高153 cm,体质量49 kg,体表面积1.46,PS 评分1 分,疼痛评分0 分。改行下一线伊立替康单药治疗,于接受第一周期伊立替康200mg/m2IV D1/21days 后第5 天,患者出现频繁呕吐及腹泻,无发热,无伴腹痛、便血。血报告提示严重电解乱紊乱,急性肾功能不全,粒细胞缺乏症,大便细菌培养、常规病毒测试和C.difficile toxin B gene PCR 测试均阴性。

1.2 治疗经过

未次化疗后第5 天开始出现腹泻,无腹痛,无便血,无发热,无出血征,粒细胞减少症IV 级,予粒细胞集落刺激因子及预防性抗生素及对症支持治疗,治疗后1 天腹泻加重,水样便,10 ~20 次/天,伴严重电解乱紊乱(低纳、低钾、低钙、低磷及低镁血症),予补液及电解质治疗,洛呱丁胺4 毫克口服,其后每4 小时2 毫克,第2 天症状未见明显好转,予奥曲肽0.1毫克每8 小时皮下注射一次,水样腹泻次数减至每天7 次,肾功能明显改善,第4 天增加奥曲肽至0.15 毫克及第5 天增至0.2毫克,第6 天血小板减至30×109/L 不伴出血征象,予密切观察,第8 天出现症状性贫血Hb7.3g/L,2 个单位红细胞静脉输注,其后血红蛋白回升,症状缓解,于第9 天因腹泻症状好转而缓缓递减奥曲肽剂量,第13 天因停止大便多于12 小时而完全停用相关药物,观察1 天后出院。

2.讨论

2.1 腹泻原因分析

患者水样腹泻,不伴腹痛、发热,无便血,大便细菌培养、常规病毒测试和C. difficile toxin B gene PCR 测验均阴性,感染性腹泻基本排除。

伊立替康相关性性腹泻包括急性乙酰胆碱能综合征和迟发性腹泻。化疗前曾予阿托品预防,化疗过程并无异常,腹泻发生于化疗24 小时后,急性乙酰胆碱能综合征基本排除,本症于接受伊立替康后第5 天出现腹泻且进行性加重,对症治疗无效,根据用药及发病时间推段,按Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)V 5.0 版本,本例很可能是伊立替康相关的迟发性腹泻、Ⅳ级。

2.2 伊立替康引起迟发性腹泻的机制

伊立替康引起迟发性腹泻与其代谢产物SN-38(7- 乙基-10- 羟基喜树碱)有关[2],其中肠道内的酶使C11 转化成SN-38,经过肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)转化为无活性的SN-38G,其原型及代谢产物再次排入肠道形成肝肠循环,使SN-38 在肠道的不断累积。有报导[3]指SN-38 在肠内的浓度及其与肠道上皮接触的时间是导致迟发性腹泻的关键,最终引发肠的结构和功能的障碍。其病理生理为肠内隐窝细胞调亡,肠上皮绒毛脱落,以致肠上皮吸收减少,同时肠腔渗透性增加,加上分泌增加,大量水和电解质在肠腔之中,最终导致腹泻[4]。继而内环境变化,或使菌群失调,从而腹泻加重。

2.3 迟发性腹泻的药理学机制

对于UGT1A1 基因多态性与伊立替康相关的严重腹泻是否相关报导并不完全一致[5]。最近多项研究发现[6-7],含6TA repeat(UGT1A1*1 allele,wild type)和7TA repeats(UGT1A1*28 allele,mutant)基因多态性与严重腹泻发生风险存在显着的关系,其中携带TA7 /TA7 基因型接受伊立替康化疗后发生腹泻的风险更高。中等以上剂量伊立替康更容易发生严重腹泻,而低剂量(<125mg/m2)中并未发现相关性[8]。而上述患者并未进行UGT1A1 基因检测。

2.4 伊立替康相关迟发性腹泻的治疗

伊立替康相关迟发性腹泻的治疗主要考虑:减少SN-38 吸收,减少胃肠分泌,减少肠腔蠕动,增加水、电解质的摄入及吸收;调节肠道菌群等。本症于化疗后第5 天出现腹泻,对症治疗无效,第6 天予洛呱丁胺一线治疗1 天未见明显好转。在预防化疗相关腹泻的研究中[9],化疗患者被分配接受30 ~40mg 长效奥曲肽治疗。于化疗周期前给予首次注射,第二次注射与化疗周期同步,发现给予长效奥曲肽预防性治疗的患者中,56%腹泻的次数减少,腹泻相关的医疗就诊同样减少。另一研究指出[10],给予预防性长效奥曲肽,预防组出现迟发性腹泻的比率明显降低27%,且无3、4 级个案。该病例于洛呱丁胺治疗无效后加用奥腆肽,并慢慢上调剂量,于第9 天症状明显缓解递减奥腆肽剂量,第13 天停用相关药物,观察1 天后离院。

3.总结

伊立替康己广泛应用在多种肿瘤的治疗上,肠毒性限制其有效应用,而伊立替康相关的迟发性腹泻与UGT1A1 基因多态性一定的关联性。奥曲肽对预防伊立替康相关的迟发性腹泻有一定疗效。对于严重迟发性腹泻的治疗,本案例亦见良好的效果。如发生伊立替康相关的严重迟发性腹泻,应及早应用奥曲肽治疗。

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