左旋咪唑治疗儿童激素敏感型肾病综合征有效性的Meta分析

崔坤华，陶于洪通信作者)

(四川大学华西第二医院小儿肾脏科/出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041)

0 引言

肾病综合征是常见的小儿肾脏疾病，每10万儿童中的发病率在1.5%-16.9%[1]。病理学分布随年龄的不同而变化，年龄较小的儿童微小病变型肾病更常见[2]。主要因足细胞和肾小球滤过屏障异常导致[3]。

糖皮质激素是肾病综合征的一线治疗，高达50%的患儿为频复发型肾病综合征或激素依赖型肾病综合征[4]。需要长期使用糖皮质激素治疗，长期使用糖皮质激素会导致很多副作用。故这部分病人需要引入二线治疗方案[5]。

左旋咪唑是一种免疫调节剂[6]，能够诱导糖皮质激素受体的表达并激活糖皮质激素受体的信号传导，能够预防足细胞损伤[7]，降低肾病综合征复发的风险[8]。相对于免疫抑制剂，左旋咪唑的严重副作用少，且停药后，症状缓解[9]。左旋咪唑价格低，在治疗激素依赖型肾病综合征、频复发肾病综合征方面有很好的应用前景。本研究采用Meta分析，基于RCT结果对左旋咪唑在激素敏感型肾病综合征中的有效性进行系统评价，以期为临床决策提供参考依据。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

①研究类型：RCT，文种限制为中文、英文。②研究对象：年龄＜18岁，诊断为激素敏感型肾病综合征。③干预措施：试验组：使用左旋咪唑。对照组：使用安慰剂、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)、环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)，其他两组差异无统计学意义。

1.1.2 结局指标

有效性：SSNS的缓解率。

1.1.3 排除标准

①未接受糖皮质激素治疗的研究；②无法准确提取数据或数据缺失的研究；③重复发表的研究；④非中英文研究。

1.2 文献检索策略

计 算 机 检 索PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI数据库以及Google scholar，搜集左旋咪唑治疗激素敏感型肾病综合征的RCT，检索时限均为建库至2021年6月。检索采用主题词和自由词相结合的方式，并追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。PubMed数据库中的检索式为((((("Nephrotic Syndrome"[Mesh]) OR "Nephrotic Syndromes"[Title/Abstract])OR"Syndrome,Nephrotic"[Title/Abstract])OR"Syndromes,Nephrotic"[Title/Abstract]))AND(((((((("Levamisole"[Mesh])OR"L-Tetramisole"[Title/Abstract])OR"Levotetramisole"[Title/Abstract])OR"Hydrochlo ride,Levamisole"[Title/Abstract])OR"Solaskil"[Title/Abstract])OR"Dekaris"[Title/Abstract])OR"Decaris"[Title/Abstract])OR"Levamisole Hydrochloride"[Title/Abstract])。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则讨论解决或交由第三方协助判断，缺乏资料的文献，尽量与原作者取得联系予以补充。提取资料包括：①纳入研究的基本信息：包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；②研究对象的基本特征：包括各组的样本量、患儿年龄、性别和疾病状况等；③干预措施的具体细节；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标的主要数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

纳入研究的偏倚风险评价采用Cochrane手册5.3.0版推荐的针对RCT的偏倚风险评价工具进行评价。由2位评价员独立进行偏倚风险评价，并交叉核对结果，如遇分歧，讨论解决。

1.5 统计分析

采用RevMan 5.3.0、Stata 15.1统计软件进行Meta分析，因主要结局指标为二分类变量，每项研究中肾病综合征缓解的患者均转换为相对危险度(RR)及95%CI。纳入研究的异质性采用χ2检验进行分析(检验水准为a=0.1)，并结合I2定量判断异质性的大小。若异质性检验结果I2＜50%，则采用固定效应模型进行Meta分析，若异质性检验结果I2≧50%，则说明各研究结果间存在统计学异质性，需进一步分析异质性来源，在排除明显临床和方法学的异质性后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析进行处理。发表性偏倚通过进行Egger’s检验线性回归法定量评价，检验水准为a=0.05。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得相关文献1360篇，经逐层筛选，最终纳入7篇RCT 进行Meta分析[10-16]。文献筛选流程及结果，图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的偏倚风险评价

纳入研究的偏倚风险评价，图2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价

2.3 主要结果

激素敏感型肾病综合征的缓解率。5项研究的结局指标是缓解率，2项研究是失败率、复发率。我们根据缓解率汇总结果，以揭示左旋咪唑治疗激素敏感型肾病综合征的有效性。总体而言，左旋咪唑治疗激素敏感型肾病综合征的缓解率较对照组高(RR 1.79；95%CI(1.16,2.74)；P=0.008)，图3。但是，存在显著的异质性(I2=71.8%)。Egger’s的发布偏差图未显示明显的不对称性(P=0.147,t=1.72,95%CI(-1.63,8.18))，图4。

图4 Egger’s发表偏倚图用于评估潜在的发表偏倚

2.4 次要结果

(1)糖皮质激素累积剂量。2项研究提供了糖皮质激素的累积剂量的数据。总体而言，各组之间的糖皮质激素的累积剂量无显著差异(SMD 9.699；95%CI(-10.43,20.83)；P=0.345)。存在明显的异质性(I2=99.7%)。

(2)不良事件。在纳入的7项研究中，共有281例患者接收了左旋咪唑治疗，有73例报告了不良事件。最常见的副作用是感染、发热、呼吸道症状、中性粒细胞减少、皮疹，有3例因不良事件需要住院治疗。

2.5 Meta回归和敏感性分析

进行了Meta回归分析，以确定可能导致异质性的潜在因素。从所纳入研究中提取的所有潜在因素均已考虑到了Meta回归中。Meta回归可以确定潜在因素与现有异质性之间的相关性。当发现显著性差异性时，该因素应对入选研究的均一性产生重大影响，P＜0.05。出版年份、随访时间、左旋咪唑使用时间、激素用法、实验设计考虑是否与异质性有关。Meta回归未检测到出版年份对纳入研究的同质性有显著影响，P=0.956，t=0.07，95%CI(-0.87,0.88)。Meta回归未检测到随访时间对纳入研究的同质性有显著影响，P=0.828，t=-0.28，95%CI(-0.36,0.34)。Meta回归未检测到左旋咪唑使用时间对纳入研究的同质性有显著影响，P=0.912，t=-0.14，95%CI(-29.02,28.40)。Meta回归未检测到激素用法对纳入研究的同质性有显著影响，P=0.836，t=0.26，95%CI(-12.47,13.00)。Meta回归未检测到实验设计对纳入研究的同质性有显著影响，P=0.986，t=0.02，95%CI(-17.17,17.24)。因此，所纳入研究的不同出版年份、不同随访时间、左旋咪唑使用时间的不同、激素用法的不同、实验设计的不同不是造成现有异质性的原因。此外，我们系统的、定性的分析了纳入研究的敏感性，以确定各个试验对结果的影响。最后，我们发现Aditi Sinha(2018)这篇文章结果变动较大，可能为异质性来源文章，图5。

图5 所纳入研究的敏感性分析

3 讨论

肾小球疾病是慢性肾脏病的主要原因，对激素敏感型肾病综合征，10年后大约有5%发展为慢性肾脏疾病[17]。糖皮质激素是肾病综合征的一线治疗，但对激素依赖型肾病综合征、频复发型肾病综合征、激素耐药型肾病综合征，需要加用免疫抑制剂治疗。左旋咪唑是一种免疫调节剂，与其他免疫抑制剂有相似的作用，但不良事件的发生率较低，且能显著降低糖皮质激素的累积剂量[18]。

纳入研究的异质性明显。肾病综合征的诊断、糖皮质激素的用法的标准方案为国际儿童肾脏病研究，但是，糖皮质激素的减量过程很复查且差异性很大[19]。左旋咪唑的使用存在很大差异，左旋咪唑的使用剂量为2.5mg/kg·d，每日左旋咪唑治疗在隔日治疗失败的儿童中有56%有效，每日口服左旋咪唑是安全有效的，左旋咪唑使用24个月有效，使用6-7个月效果欠佳[6]。纳入7项研究的实验设计不同，有两项研究的对照组为霉酚酸酯、环磷酰胺。尽管Meta回归分析表明，所纳入研究的不同出版年份、不同随访时间、左旋咪唑使用时间的不同、激素用法的不同、实验设计的不同不是造成现有异质性的原因。但是方法学上的差异仍可能导致一定的偏差。因此，需要采用统一标准的更精心设计的研究来评估左旋咪唑对激素敏感型肾病综合征的治疗效果。目前法国正在进行一项试验(NCT02818738)，在肾病综合征初始给药时对比左旋咪唑、糖皮质激素对降低复发率的影响。

对于激素依赖型肾病综合征、频复发肾病综合征患儿，加用左旋咪唑除能降低患者复发率，也能减少糖皮质激素的累积。但我们的Meta分析表明，各组之间糖皮质激素的累积剂量无明显差异。但是我们所纳入的7项研究中只有2项研究进行了糖皮质激素累积剂量的对比，且其中1项研究的对照组为霉酚酸酯，虽然无明显差异，但左旋咪唑治疗组的糖皮质激素累积剂量较霉酚酸酯组高。但与未加用左旋咪唑前相比，糖皮质激素累积剂量下降。另一项研究对照组为小剂量糖皮质激素，左旋咪唑治疗组糖皮质累积剂量较低，且有明显差异，且与加用左旋咪唑治疗前相比，糖皮质剂量累积剂量有所降低。因此，很难得出结论左旋咪唑对降低糖皮质激素累积剂量效果不佳。需要更大样本量、更精细设计的研究。

左旋咪唑最常见的副作用为中性粒细胞减少、血管炎。我们的所纳入的研究显示左旋咪唑的常见副作用为感染、发热、中性粒细胞减少、呼吸道症状、皮疹等，但大多副作用较轻，只有3例因副作用需要住院治疗，为肺部感染、发热、腹痛。大多副作用不需要停用药物，对症治疗后好转。

4 研究局限性

我们的研究有一些局限性。首先，纳入研究的数量很少。因此，对待Egger’s出版偏倚测试和Meta回归分析结果应谨慎。其次，所纳入研究大多缺乏糖皮质激素累积剂量、左旋咪唑相关不良反应的信息，这可能会干扰两组之间的疗效比较。第三，所纳入研究缺乏大样本量研究，导致不可避免的偏倚。第四，我们所纳入研究的对照组、糖皮质激素用法不一致，可能导致结果偏倚。

5 研究结论

左旋咪唑治疗激素敏感型肾病综合征的缓解率更高，但受纳入研究数量及质量的限制。需要更进一步设计良好的随机对照试验来评估左旋咪唑在激素敏感型肾病综合征中的有效性。