培哚普利吲达帕胺致复发性血管性水肿1例

杜青青，钱妍，范国荣，熊学惠*（. 重庆医科大学附属第二医院药学部，重庆 400000；. 上海交通大学附属第一人民医院临床药学科，上海 00080）

1 病例摘要

患者女，65 岁，身高162.5 cm，体质量84.1 kg，体质指数（BMI）31.85 kg·m－2。因“发作性上唇肿胀3月余，加重伴口齿不清及全身散在皮疹2 d”于2019年11月12日入院。既往高血压病史20 余年，最高达200/100 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa），服用坎地沙坦降压7年，平素血压未监测。否认食物和药物过敏史。2019年4月，患者将坎地沙坦更换为培哚普利吲达帕胺片（商品名：百普乐，规格：4 mg /1.25 mg，施维雅制药有限公司，批号：2015623）1 片 qd降压治疗，后反复出现干咳。8月出现右侧上唇肿胀，1～2 d后自行缓解。9月出现左侧上唇肿胀，1～2 d后自行缓解。11月11日，患者晨起后出现舌头伴唇部肿胀致口齿不清，伴散在全身皮疹、瘙痒，立即至本院急诊科就诊。血压高达202/96 mmHg，生化：尿酸369.9 μmol·L－1，谷草转氨酶40 U·L－1。头颅CT平扫：未见异常。头颅血管MRI平扫：双侧基底节区、双侧脑室旁多发腔隙灶、缺血灶。颅内MRA未见异常征象。予以阿司匹林抗血小板、阿托伐他汀调脂治疗。晚间患者皮疹再次加重，上下唇明显肿胀，口齿不清症状稍有减轻，血压173/95 mmHg。为进一步诊治，拟以“短暂性脑缺血发作？皮疹”收入院。

入院查体：体温36.4℃，脉搏84 次·min－1，呼吸18 次·min－1，血压139/66 mmHg。神志清楚，舌唇肿胀、口齿不清；全身皮疹，淡红色，高于皮面，压之不褪色。入院诊断：荨麻疹，高血压3 级（极高危）。11月12日查血常规、心肌损伤标志物、肝肾功能等无明显异常；心电图见窦性心律；头颅MRI平扫见双侧基底节区及额叶缺血灶，脑白质病。完善相关检查后考虑患者口齿不清系舌肿胀所致，与脑缺血无关。停用培哚普利吲达帕胺，考虑到患者血压较高，给予氯沙坦钾100 mg po qd降压；氢化可的松琥珀酸钠100 mg ivgtt qd，氯雷他定10 mg po qd，异丙嗪注射液25 mg im st抗过敏，余对症治疗。11月14日，将激素调整为泼尼松片20 mg po qd，加用依巴斯汀10 mg po qd抗过敏。11月17日患者全身皮疹消退，舌唇部无肿胀不适感。11月19日出院。后随访1年，患者未再出现类似症状。

2 分析与讨论

2.1 不良反应相关性分析

本例患者为老年女性，肥胖，既往有高血压病史，突发口齿不清，不能排除急性脑血管病可能，但患者头颅CT、MRI等检查均无明显异常。临床药师结合病史及用药史，进行不良反应药物相关性分析：①血管性水肿（AE）及皮疹系血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）类药物已知的不良反应类型[1]；②舌唇肿胀、全身皮疹于用药后出现；③患者未停药，上述症状反复出现，且有加重趋势[3]；④停药并对症治疗后，水肿和皮疹消失；⑤患者平素常用药为普伐他汀，未见相关不良反应报道。采用诺氏药物不良反应评估量表[3]进行评估，得分为7分，见表1。即具有客观证据支持培哚普利吲达帕胺很可能是造成AE和过敏反应的原因。

表1 诺氏药物不良反应评估量表及得分情况

2.2 不良反应发生机制

按发病原因可将AE分为遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）和获得性血管性水肿，ACEI诱导的血管性水肿（ACEI-AE）属于后者。至今尚无常规的实验室检查来帮助诊断。2014年欧洲变应性反应与临床免疫学会（EAACI）更新了血管性水肿指南[4]，目前认为ACEI-AE的发生机制与缓激肽有关。缓激肽是血管舒张和血管通透性的有效局部介质，半衰期非常短，可被组织和血清中的肽酶[如血管紧张素转换酶（ACE）]迅速代谢。ACE抑制剂（ACEIs）阻断ACE活性，影响缓激肽的降解，引起缓激肽等水平增加，毛细血管扩张，最终导致水肿的发生。亦有研究证明P物质参与AE的发展[5]。由于ACEI-AE不是IgE介导，故独立存在时不会引起皮疹、瘙痒症状，临床上可见AE与过敏症状单独或同时出现[6]。本例患者在服用培哚普利吲达帕胺后同时出现AE和全身过敏反应。患者在用药后还反复出现干咳，亦可能与缓激肽水平增加相关[7]。

2.3 ACEI-AE发生的特点与治疗

研究表明，ACEI-AE的累积发生率为0.1%～0.7%[1，8]。ACEI-AE发生的高危因素包括黑人患者、吸烟、女性、＞65岁等[5]，频繁使用非甾体抗炎药或容易过敏人群（常使用抗组胺药、糖皮质激素、哮喘药等）发生AE的概率也相对增加。此外，mTOR抑制剂可以使肾移植患者中ACEI-AE的发生率增加到6.6%[9]，口服降糖药DPP-4抑制剂与ACEI联用时可使AE的发生率增加4.6倍[10]。

ACEIs治疗与AE发作之间的潜伏期从数小时到数年变化很大，但更常见于治疗早期[11]。有相当一部分出现过ACEI-AE的患者仍继续服用药物，导致AE反复发作[12]。本例患者服用培哚普利吲达帕胺后第4、5、7 个月均有AE发作，发作频繁。

ACEI-AE多发生在面部、口唇、舌部等，典型的临床表现是脸、嘴唇和舌头肿胀，无瘙痒或疼痛。症状一般持续数小时，如果不治疗，可持续48～72 h。ACEI-AE一般是自限性的，约10%的患者可能会出现气道阻塞，应立即对症治疗。较少发生在四肢、胃肠道、生殖器等部位。

本例患者服药后反复出现唇舌肿胀、全身皮疹、瘙痒，考虑AE合并过敏性皮疹。药师详细询问病史发现，患者既往仅出现唇部肿胀，本次发生舌肿胀导致口齿不清，不排除继续服药出现喉头水肿的可能。

2.4 ACEI-AE的治疗措施

一旦怀疑ACEI引起AE，应立即停药。多数情况下，停药可预防或减少AE复发，但并非完全有效，与机体缓激肽慢代谢有关[13]。

糖皮质激素和抗组胺药对缓激肽介导的AE疗效不佳。既往将新鲜冰冻血浆用于AE的治疗[14]，但作用有限。近年来，FDA相继批准多个药物用于HAE的治疗，亦有研究将这些药物用于ACEI-AE的治疗，如C1抑制剂浓缩物[15]、缓激肽受体拮抗剂艾替班特[16]、血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽[17]等，有一定疗效，但仍具争议。在降压药选择方面，一项来自丹麦的全国性百万人群的回顾性队列研究表明，与其他降压药相比，如血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）不会增加既往已有ACEI-AE患者AE的发生率，可用作替代治疗[18]。

药师在识别培哚普利吲达帕胺的不良反应后，建议及时停药，并推荐氯沙坦钾暂作替代治疗。另给予糖皮质激素和抗组胺药对症处理过敏性皮疹。出院时患者症状好转。在随访1年时间内，AE未再复发。