恩替卡韦致高肌酸激酶血症1例

游蓝，鄢荣，黄琳（四川大学华西公共卫生学院/四川大学华西第四医院药剂科，成都 610041）

1 临床资料

患者男性，39岁，身高170 cm，体质量65 kg。2019年11月12日因“确诊隐球菌脑膜炎、肺隐球菌8月余”入院复查。患者曾因无明显诱因出现剧烈头痛，伴恶心、喷射样呕吐，最高体温达39.5℃，于2019年3月8日入院诊治，既往诊断“乙肝小三阳”8余年，具体诊治不详。入院查得乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗体（HBeAb）、乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，HBV-DNA 4.85×103IU·mL－1。脑脊液涂片墨汁染色查见少量隐球菌，脑脊液培养示新型隐球菌，胸部增强CT示：右肺上叶不张伴钙化灶，右肺上叶支气管闭塞，双肺下叶胸膜下见条索及磨玻璃影，双肺下叶胸膜下少许间质性炎症。诊断：隐球菌脑膜炎，肺隐球菌病，慢性乙型病毒性肝炎（CHB）复治。先后给予患者两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑抗真菌，恩替卡韦抗病毒，病情好转后，于2019年6月13日带药出院。本次入院前，患者规律口服氟康唑450 mg qd、恩替卡韦0.5 mg qd。入院查体：T 36.7℃，P 102次·min－1，R 19次·min－1，BP 134/98 mmHg（1 mmHg＝133.3 Pa）；神志清楚，表情自如，对答准确，颈软无抵抗，心、肺、腹部查体无异常。入院诊断：①新型隐球菌脑膜炎；②肺隐球菌病；③CHB复治。

患者入院后，11月12日即给予口服氟康唑胶囊450 mg qd抗真菌，恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团股份有限公司，批号：190422101）0.5 mg qd抗病毒。11月13日查：谷丙转氨酶（ALT）41 IU·L－1，谷草转氨酶（AST）149 IU·L－1，肌酸激酶（CK）19 884 IU·L－1↑（正常范围：19～226 IU·L－1），乳酸脱氢酶（LDH）309 IU·L－1，HBV-DNA 1×102IU·mL－1。患者CK异常升高，无肌肉酸痛、乏力、胸闷等不适，考虑为药物所致不良反应，11月14日停用恩替卡韦，改用富马酸替诺福韦二吡呋酯片300 mg qd抗病毒。11月18日复查：CK 2442 IU·L－1↑，较前明显下降，肌电图示双股四头肌静息时可见失神经电位，小力收缩时运动单位电位波幅及时限在正常范围，其余所检神经及肌肉未见异常。11月19日患者病情稳定，带药出院，院外继续口服氟康唑450 mg qd、富马酸替诺福韦二吡呋酯片300 mg qd。2020年5月15日，患者为复查再次入院，查得HBV-DNA扩增阴性，CK 112 IU·L－1，已恢复至正常水平。

2 讨论

2.1 恩替卡韦致高肌酸激酶血症的关联性评价

当前，我国CHB的治疗药物主要以核苷类药物（NAs）和干扰素为主，其中以恩替卡韦为代表的新一代NAs，因具有高基因耐药屏障，已成为我国CHB治疗的一线用药[1]。抗CHB治疗中，NAs可引起CK升高甚至肌病，以替比夫定最常见[2-3]。一项比较不同NAs对CHB患者CK影响的研究显示，经超过12个月的治疗，恩替卡韦组致CK升高发生率与对照组相当（9.1%vs10.1%），显著低于替比夫定组（30.2%）[4]。Yuan等[5]首次报道了1例恩替卡韦相关性肌病，该患者连续5年每日服用恩替卡韦0.5 mg后出现下肢肌肉疼痛无力症状，CK达6281 IU·L－1，未予特殊处理，1个月后CK继续上升至9135 IU·L－1，遂停药，停药1周后，CK下降至675 IU·L－1，肌痛、无力症状好转。此外，国内亦偶有恩替卡韦发生肌病甚至横纹肌溶解的个案报道[6-7]。患者自使用恩替卡韦以来，多次检查结果示CK正常，用药8个月后，首次发现CK严重升高，CK水平升高与使用恩替卡韦存在合理的时间顺序。停用恩替卡韦 5 d后，患者CK水平即显著下降，6个月后再次复查，已恢复至正常水平。

CK升高可受生理因素和病理因素影响，生理方面以剧烈运动最为常见；病理方面心肌损伤性疾病、溶栓治疗、肌肉疾病、脑部疾病和手术均可造成[8]。患者入院查得CK严重升高，除隐球菌脑膜炎外无其他相关疾病史。关于隐球菌脑膜炎，患者现已处于维持治疗阶段，其脑脊液常规、脑脊液生化、隐球菌抗原滴度等均提示病情显著好转，故排除生理和病理因素影响，考虑与药物有关。

综上，临床药师根据该病例实际情况，使用诺氏评估量表[9-10]对患者进行药品不良反应关联性评价，结果见表1，总分为7分，患者本次CK严重升高很可能由恩替卡韦引起。

表1 恩替卡韦致高肌酸激酶血症的诺氏评估量表及得分情况

2.2 恩替卡韦致CK升高的机制

恩替卡韦致CK升高的可能机制为NAs类药物的线粒体毒性[5，11]：恩替卡韦在细胞质内磷酸化，这些磷酸化的衍生物被脱氧核苷酸载体或脱氧胞苷三磷酸系统递送至线粒体，当人体线粒体聚合酶和病毒聚合酶被抑制时，恩替卡韦就可能产生线粒体毒性，造成其DNA、蛋白质缺乏。而线粒体DNA数量一旦减少，可能导致呼吸链电子传递复合物功能失调，进一步影响氧化磷酸化及三磷酸腺苷（ATP）的产生，此外，线粒体蛋白质的缺乏同样也可以影响细胞能量供应，因此，高度依赖ATP的骨骼肌在线粒体功能紊乱时就愈显脆弱，肌肉细胞一旦受到破坏、大量CK就将被释放入血，最终导致高CK血症。

2.3 恩替卡韦致高CK血症临床特点及防治

当患者伴随肌痛、肌无力症状时，CK往往是肌肉损伤严重程度的重要指标，然而有部分患者仅表现出无症状或极轻微症状的血浆CK升高。目前认为，CK超过正常上限1.5倍即可定义为高CK血症[12]，而超过5倍则可支持横纹肌溶解症的诊断[13]。本病例患者自使用恩替卡韦至发生高CK血症，用药时长共计8个月，与文献报道的NAs致高CK血症或相关性肌病的时间特点一致，为长期治疗相关不良反应[3-5]。本例患者CK严重升高，但并未表现出明显肌痛、肌无力等症状，在目前报道中罕见。经过及时停药处理，患者CK水平最终恢复正常。

该病例提示医务人员，对于长期应用恩替卡韦或其他NAs的患者，需密切观察其用药后CK的变化趋势，以及是否出现肌痛、肌无力等临床症状。鉴于国家药品监督管理局曾发布关于替比夫定及拉米夫定致横纹肌溶解风险的安全警告，因此建议临床一旦发现相关症状，应立即停药，防止进一步恶化发展成为横纹肌溶解甚至肾衰竭，危及生命。