药师在临床试验药物管理过程中的风险防控与思考

马丽平，李语玲，王铁军，曾娜（. 上海市东方医院，上海 20020；2. 上海市儿童医院，上海 200062）

临床试验药物的管理是临床试验实施中的重要环节，直接关系到临床试验药物的质量、临床试验的真实性与准确性，影响新药研发最终的成败与公众用药安全[1]。目前我国的药物临床试验质量管理规范（GCP）修订版与国际人用药品注册技术协调会版（ICH版）趋于一致，但仍缺少临床试验用药品管理相关的指导原则[2]。

风险管理是对风险进行识别、衡量以及处理的过程，以期用最小的成本将风险导致的各种不利后果减小到最低程度的一种科学管理方法[3]。风险管理的基本程序包括风险识别、风险评估、风险控制[4]。临床试验过程环节多，参与方多，存在多种风险因素，近年来风险管理策略已广泛应用于临床试验领域[5]。药物临床试验方案（尤其是Ⅲ期）用药步骤设计多元化，药物二次包装方式多样，容易导致用药差错，影响临床试验的安全性及结果判断，故本文通过重点分析临床试验药物管理启动前和发药过程中各环节的风险点，将风险管理的因素加入到质量管理中[6]，以降低风险事件发生率或影响程度，为药物临床试验的质量管理以及项目质量的提升提供借鉴。

1 风险流程控制方法

本院2017年5月成立GCP中心药房，同年10月起，将风险管理运用到药物质量管理工作中。

试验启动前设计项目专用的药物记录表。药师对药物管理各环节进行风险识别和评估，将结果反馈至项目组，对不能从方案设计源头改进的风险因素（如随机系统只需点开受试者编号即可进行药物随机，缺少受试者身份确认的环节；药物随机时，误操作了不合逻辑的访视周期、系统中无提醒的功能；Ⅲ期开放、随机项目中，受试者分层或分组不使用随机系统），GCP中心药房采取相应的防控措施。风险防控流程见图1。

图1 启动前风险防控流程图

部分双盲试验项目，将不同数量、不同批号的不同药物二次包装，对应一个药物号，仅供一个受试者使用，在设计此类项目专用表格时，把药物名称、规格、数量信息按访视周期不同的用法用量固定编辑，并用药物号、有效期代替多个批号功能，避免反复填写大量数字组成的批号造成填写偏离；对配制有特殊要求的药物（溶媒、体积、时间、细胞毒药物的销毁等），在专用处方、药物配制表中特别标注；对不同组别的受试者用药不同、同一受试者不同周期用药不同的项目，设计体现关键信息的《药房随机对照表》。

其次，在药物管理过程中，也采取了防控措施应对风险。以发药前的审方为例，流程见图2。

图2 发药前审方的风险防控流程图

2 防控结果与分析

2.1 启动前的风险防控措施与举例

项目启动前，存在的风险因素主要有5个方面。将各项风险因素的影响程度、防控措施、具体案例进行罗列，详见表1。

表1 启动前药物管理风险防控表

2.2 启动后发药过程中的风险防控措施与举例

药物发放过程中，存在的风险因素主要有7个方面。将各项风险因素的影响程度、防控措施、具体案例进行总结，详见表2。

2.3 防控成效与分析

2.3.1 防控成效 2017年10月至2018年1月，储存药物的冰箱发生超温8次，药师分析原因并不断总结，采取了以下防控措施：设备使用前需测试；选择品牌设备；温度探头不靠壁，固定在中间层架；合理摆放标记好的药物，控制冰箱开关门时间；环境温度控制在15～25℃。

2017年10月起，按照制订的防控措施，药师避免风险操作28起，分别为启动前7起，接收过程中9起，储存过程中2起，发放过程中4起，药物及包装回收过程中3起，返还申办方过程中3起。获得风险规避百分比为73.7%[规避风险数（28）/总风险数（38）]。

药师共避免2起用药重大方案违背（见表2）；未发生药物方面的重大方案违背及管理不善引起的药物报损事件；未将质量疑似或不合格药物用于受试者。

表2 药物发放过程风险防控表

2.3.2 分析 GCP中心药房于2018年5月依据风险因素编写了《GCP中心药房CRC/CRA须知》，并不断完善，在项目启动前充分告知。运行项目数量逐年增加（2017年11项，2018年34项，2019年45项），启动前避免风险操作共7起，启动后接受、储存、发放、回收、返还过程中避免风险操作共21起。在项目数量增加，人员数量不变的情况下，药物管理保持了较高的质量，体现出管控的效果。

新启动的项目数量逐年增加，2017—2019年分别为11、23、25项，启动前避免风险操作的数目增幅不多（2017—2019年分别为1、2、4起），启动后风险防控数目有所下降（2017—2019年分别为4、14、3起），体现出启动前管控的重要性。

3 小结与思考

3.1 试验用药物管理直接影响试验数据准确性和可靠性

药师首先不断完善《GCP中心药房CRC/CRA须知》，针对普遍意义的偏离因素，在项目接洽时，向CRC/临床监查员（CRA）提出避免偏离的具体要求。对特殊的偏离因素，与项目组提前沟通，并设计项目的专用药物表格，如盲态药物的质检报告与药物标签不一致的，须出具完整的、体现证据链的药检证明；已使用的、直接接触细胞毒药物的包装不得回收。项目进行中，药师须遵循风险防控的工作流程，如保证发药前查看药物储存温度；药物有序摆放，使开关冰箱门时间最少；下架近效期药物时，核对应回收数量，确认无过期药物被受试者使用；不同项目有不同的发放规则；回收已上市的基础药物包装时须核对到最小包装上的批号；审核细胞毒药物运输方的资质与运输包装。

3.2 建议行业制订临床试验用药物管理相关的指导原则、细则

3.2.1 将细胞毒药物作为毒性药物管理 对生物安全柜定期检测、保养与使用登记；细胞毒药物的包装和剩余药液销毁记录；给药过程中，特殊装置使用记录（如紫杉醇使用专用皮条）；细胞毒药物运输方的资质与过程记录（如液态细胞毒药物途中损毁可使公众权益受损）等。

3.2.2 统一药物号的编辑规则 可将所有非盲药物的药物号作有序编辑，可避免发药错误且便于追溯；将盲态药物的药物号作无序编辑，以示区分。

3.2.3 统一生物制品类试验药物的检测标准 试验用药物生物制品类的要求应有所提高，需出具国家指定的药品检定所的合格质检报告[7]。

3.2.4 推荐体现临床试验特点的药物管理电子信息系统 电子信息系统应具有依从性计算的功能；具有设置禁用药物的功能；具有合并用药风险提示的功能等。依托信息系统，药师可在医嘱审核、合并用药选择、不良反应发现与处置中发挥作用。

3.3 小结

建立高效、规范的试验用药物管理模式是每个药物临床试验机构不断探索与改进的目标。本文总结了一些具体的工作方法，为今后药师在临床试验药物管理中的实践提出建议，同时也呼吁行业内尽快出台临床试验用药物管理的指导原则及细则，规范我国临床试验药物管理。