雷替曲塞联合替吉奥三线治疗转移性结直肠癌的疗效观察及安全性评价

漆婷婷，金永东，马雪，裴姣，肖洪涛（四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院附属肿瘤医院，成都 610041）

结直肠癌是导致癌症死亡的主要原因之一，2020年全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN）显示，结直肠癌已成为全球发病率第二、死亡率第三的癌症，我国结直肠癌的发病率已经上升至恶性肿瘤的第四位[1]。以5-氟尿嘧啶（5-FU）、奥沙利铂和伊立替康为主的化疗方案，联合血管内皮生长因子抑制剂或表皮生长因子受体抑制剂是转移性结直肠癌治疗的重要方案。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐瑞戈非尼、曲氟尿苷替匹嘧啶片、纳武利尤单抗±伊匹单抗或帕博丽珠单抗[微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复功能缺失（dMMR）]用于治疗一、二线化疗失败后的晚期转移性结直肠癌[2]。中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐转移性结直肠癌姑息治疗三线方案可选药物为瑞戈非尼、呋喹替尼、PD-1单抗（MSI-H或dMMR）或参加临床研究等[3]。但是，目前这些方案治疗效果有限，且价格昂贵。而且我国晚期患者人数不断增加，迫切需要找到更多具有实际应用价值的药物和方案，以提高临床疗效、减少不良反应和治疗费用。

已有一些小规模研究表明，雷替曲塞单药三线治疗转移性结直肠癌的客观有效率（ORR）为5%，中位无进展生存期（PFS）为3.25个月[4]。替吉奥单药三线治疗转移性结直肠癌的ORR为14.29%，疾病控制率（DCR）为39.29%[5]。雷替曲塞是一种胸苷酸合成酶的特异性抑制剂，其通过抑制胸苷酸合成酶使胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐合成受阻，导致DNA断裂。替吉奥是一种5-FU衍生物，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奥替拉西钾（Oxo）组成。吉美嘧啶是二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，可以提高体内5-FU的浓度。二氢嘧啶脱氢酶活性升高是5-FU耐药的机制之一，因此抑制二氢嘧啶脱氢酶活性是一种克服5-FU耐药的策略。替吉奥和雷替曲塞的组合，特别是患者在长期暴露5-FU后二氢嘧啶脱氢酶和胸苷酸合成酶上调的情况下，可以逆转5-FU的耐药[6]。本文回顾性分析雷替曲塞联合替吉奥方案三线治疗转移性结直肠癌临床数据，观察其临床疗效和不良反应，评价其有效性和安全性，为转移性结直肠癌的三线治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性分析四川省某三级甲等肿瘤专科医院2016年1月至2019年12月，在该院使用雷替曲塞联合替吉奥方案三线治疗转移性结直肠癌的患者。运用该医院临床病例管理系统收集所需资料，包括：既往一、二线化疗方案，不良反应，CT或MRI报告提示的疗效评价结果等。

1.1.1 纳入标准 ①病理诊断明确的转移性或不可切除的结肠直肠癌，至少有一个可测量的病变（CT或MRI），符合RECIST 1.1标准；②患者年龄≥18岁；③以氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康为基础的一、二线治疗失败，三线化疗联合或不联合靶向治疗药物（贝伐珠单抗或西妥昔单抗）；④美国东部癌症协作组（ECOG）评分0～2；⑤有化疗指征。

1.1.2 排除标准 ①伴有其他恶性肿瘤病史；②有肝、肾或其他器官功能性障碍；③同时伴有未痊愈的其他内科疾病；④伴有精神性疾病；⑤处于妊娠期或哺乳期；⑥临床资料缺失。

1.2 方案

1.2.1 雷替曲塞联合替吉奥方案 治疗方案见表1，治疗直至记录的疾病进展（PD）或出现不可耐受的毒性或不愿意继续治疗。

表1 给药方案Tab 1 Drug regimen

1.2.2 疗效评价 患者从接受治疗起，每周期进行体格检查和临床实验室检查评估安全性，2～3周期进行影像学检查，根据RECIST 1.1标准进行疗效评价，具体分为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、PD，评价主要终点为ORR和DCR，次要终点为PFS和毒性。

1.2.3 不良反应 按照美国国立癌症研究所制订的常见不良事件评价标准（CTCAE 5.0版）[7]对不良反应进行分级。

1.2.4 电话回访 出院时间一年以上或在院期间用药后未出现PD的患者，进行电话回访。末次回访时间为2020年5月1日。

1.3 统计学分析

当无法判断进展时间时，最后一次随访的日期记录为生存分析的删失数据。使用Kaplan-Meier方法分析PFS，置信区间CI为95%。运用SPSS软件25.0（IBM Corporation，Armonk，NY）进行统计分析。

2 结果

2.1 纳入患者基本信息

以四川省某三级甲等肿瘤专科医院2016年1月至2019年12月因结直肠癌入院，通过标准的一、二线化疗失败后，仍有三线化疗指征，选择替吉奥联合雷替曲塞三线治疗转移性结直肠癌的患者为研究对象，共24例，中位数年龄53.5岁（44～69岁）。患者基线特征见表2。

表2 患者基线表Tab 2 Patients characteristics

2.2 疗效

纳入24名患者中，由于不良反应或其他个人原因，3名患者未完成第一次评估，进行疗效评价共21人。运用RECIST 1.1进行疗效评价，结果所有患者都没有观察到CR，PR 2例（9.52%），SD 13例（61.90%），PD 6例（28.57%），ORR为9.52%，DCR为71.42%。到研究结束，21例患者中7名患者因失访未观察到PD，中位PFS为4.67个月（95%CI2.72～6.61），生存曲线图见图1。

图1 生存曲线图（PFS）Fig 1 Survival graphs（PFS）

2.3 不良反应

24例患者，共进行了95周期化疗。患者行雷替曲塞联合替吉奥方案化疗后，出现了不同程度的不良反应。以总周期95周期计算其不良反应发生率，发生率较高的不良反应为恶心、呕吐、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少，具体见表3。不良反应多为1级或2级。1例皮疹分级为3级，属于严重不良反应，该患者停止治疗改用其他方案。化疗过程中无因药物不良反应而死亡的病例。

表3 不良反应发生率(n＝95)Tab 3 Adverse reaction (n＝95)

3 讨论

3.1 方案的合理性及有效性

已有研究表明，转移性结直肠癌患者由于长时间暴露于5-FU或其类似物中，从而介导耐药，已经发现二氢嘧啶脱氢酶和胸苷酸合成酶上调是5-FU耐药的重要机制，并且抑制这些酶的活性可以逆转耐药性[7-8]。替吉奥含有二氢嘧啶脱氢酶抑制剂，其在转移性结直肠癌患者中的活性已在大量研究中得以证实。此外，一些小规模的试验已经探索了替吉奥作为经5-FU、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的患者三线方案的有效性[9-10]。雷替曲塞是胸苷酸合成酶的特异性抑制剂，与5-FU作用机制不同。雷替曲塞直接与胸苷酸合成酶上的叶酸结合位点发生竞争性结合，抑制DNA的合成。因此，雷替曲塞与氟尿嘧啶类衍生物替吉奥联合使用，可能不存在交叉耐药。部分患者在一、二线治疗失败后仍然有接受进一步治疗的可能。美国食品药品监督管理局批准瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶片用于一、二线化疗失败后的晚期结直肠癌[11]。Ⅲ期CORRECT试验中，瑞戈非尼用于标准治疗失败的转移性结直肠癌，其OS为6.4个月vs5个月（安慰剂），PFS仅为1.9个月vs1.7个月（安慰剂）[12]。RECOURSE试验中，曲氟尿苷替匹嘧啶片用于至少接受过两种化疗方案的转移性结直肠癌，OS为7.1个月vs5.3个月（安慰剂），PFS仅为2.0个月vs1.7个月（安慰剂）[21]。

本研究分析替吉奥联合雷替曲塞三线治疗转移性结直肠癌的病例，评价其有效性和安全性。在所有观察的患者中ORR为9.52%，DCR是71.42%。中位PFS为4.67个月（95%CI2.72～6.61）。与瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶片的低ORR（1%～2.2%）和较小的生存获益相比[12，21]，本研究显示出较高的ORR及较长的中位PFS。表4所示为近5年转移性结直肠癌三线化疗研究，其中生存收益最小的为替莫唑胺方案，PFS仅为1.9个月，生存收益最高的为替莫唑胺联合伊立替康方案，PFS为4.4个月。本研究方案显示出较好的疗效。

表4 2014—2018年转移性结直肠癌三线化疗研究对比Tab 4 Research on third-line chemotherapy for advanced colorectal cancer in 2014—2018

3.2 不良反应

替吉奥最常见的不良事件是腹泻、恶心、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少[22]。与5-FU相比，雷替曲塞的黏膜炎、腹泻和白细胞减少发生率更低。本研究不良反应多表现为1级和2级，3级不良反应总发生率为2.1%，没有出现4级不良反应，仅有1名患者因出现严重不良反应3级皮疹而放弃治疗。因此替吉奥联合雷替曲塞三线治疗转移性结直肠癌的安全性和耐受性较好。

3.3 本研究的局限性

本研究为单臂回顾性研究，受样本量的限制、临床资料的多样性、干预措施等因素影响，且7名患者因失访未观察到PD，该研究结果需要更大样本的临床试验数据进行验证。

4 结论

本研究是对替吉奥联合雷替曲塞方案三线治疗转移性结直肠癌的初步研究，具有较好的疗效，临床使用安全可耐受。因此在标准一、二线化疗方案失败后，有化疗指征但因经济问题无法继续治疗的患者，替吉奥联合雷替曲塞方案是三线治疗转移性结直肠癌的一种较好地选择。该方案值得就三线或后线治疗转移性结直肠癌进行深入研究，以便为临床用药提供可靠证据。